Сучасні антигістамінні препарати в лікуванні алергічних захворювань

Професор Л.А. Горячкина, РМАПО, Москва

На Протягом 60 років антигістамінні препарати (АГП) використовуються в терапії наступних алергічних захворювань:

алергічний риніт (сезонний і цілорічний)

алергічний кон'юнктивіт

шкірні алергічні захворювання (атопічний дерматит, гостра і хронічна кропив'янка, набряк Квінке та ін)

алергічні реакції на укуси і укусу комах

профілактика ускладнень при ЗВТ та ін

Спроби використовувати знову одержувані антигістамінні препарати ширше, ніж це логічно обгрунтовано, дискредитують навіть ті лікарські засоби, ефективність яких для лікування гістамінергіческіх симптомів надзвичайно висока.

Алергічні захворювання, зокрема, алергічний риніт, атопічна астма, хронічна ідіопатична кропив'янка, атопічний дерматит, відносяться до числа найбільш поширених патологічних станів у людини. Хоча ці захворювання зазвичай не створюють загрози для життя, тим не менш вони можуть значно погіршити якість життя хворих. Алергічні захворювання мають подібний патогенез і по суті справи можуть розглядатися, як місцеві прояви системного алергічного запалення. Одним з головних медіаторів алергічних реакцій є гістамін, тому засобами вибору в лікуванні алергічних захворювань, перш за все риніту та хронічної кропив'янки, залишаються блокатори Н1гістамінових рецепторів.

АГП I покоління

Фармакологічні ефекти антигістамінних препаратів I покоління (етаноламін, етилендіаміном і ін) визначаються їх надзвичайно високу ліпофільність і здатністю блокувати рецептори різних типів:

п‚· антигістамінну дію (блокада рецепторів гістаміну)

п‚· антихолінергічну дію (зменшення екзокринної секреції, підвищення в'язкості секретів)

п‚· центральна холінолітичну активність (седативну і снодійну дію)

п‚· посилення дії депресантів ЦНС

п‚· потенціювання ефекту

катехоламінів (коливання артеріального тиску)

п‚· місцеву анестезуючу дію.

Фармакологічні особливості дії антигістамінних препаратів I покоління дають великий спектр побічних ефектів.

Побічні дії АГП I покоління

п‚· Седативний і снодійний ефекти: сонливість, відчуття втоми або збудження, тремтіння, порушення сну

п‚· Порушення координації рухів, концентрації уваги і атаксія (ефекти потенціюється алкоголем)

п‚· Запаморочення, головні болі, зниження тиску

п‚· Сухість у роті, оніміння слизової порожнини рота

п‚· Болі у шлунку, запори, нудота, затримка сечі (атропіноподобние ефекти)

п‚· Шкірні висипання

п‚· Бронхоспазм

п‚· Кардіоваскулярні ефекти, тахікардія

п‚· При парентеральному введенні - транзиторне падіння артеріального тиску, периферична вазодилатація.

Протипоказання до застосування АГП I покоління

п‚· Робота, що вимагає психічної і рухової активності, уваги

п‚· Захворювання: бронхіальна астма, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки з пілородуоденальним стенозом, гіперплазія передміхурової залози, затримка сечовипускання, серцево-судинні захворювання

п‚· Фармакологічна несумісність з наступними препаратами: холінолітиками, протисудомними препаратами, нейролептиками, трициклічними антидепресантами, інгібіторами МАО, засобами для лікування паркінсонізму і діабету.

Показання до застосування АГП I покоління

Широкий спектр фармакологічної активності розширює можливості їх використання не тільки при алергічних захворюваннях:

п‚· Алергічні реакції негайного типу (риніт, кон'юнктивіт, свербіж, сінна лихоманка, атопічний дерматит та контактний, сироваткова хвороба)

п‚· Профілактичне застосування при введенні лібераторів гістаміну (тубокурарин)

п‚· Безсоння

п‚· Паркінсонізм

п‚· Блювота вагітних

п‚· Вестибулярні розлади

п‚· Простудні захворювання.

Антигістамінні препарати I покоління використовують і будуть використовувати, головне робити це розумно, враховуючи всі характеристики цих препаратів. Вони існують у вигляді розчину, тому в тих ситуаціях, коли потрібно застосування розчинів, потрібно використовувати антигістамінні препарати I покоління.

Для лікування хронічних захворювань, що вимагають тривалого застосування препаратів, більш показано використання антигістамінних препаратів II покоління (лоратадин, цетиризин, ебастин та ін) та їх метаболітів, які в літературі нерідко називають препаратами III покоління (фексофенадин, дезлоратадин, норастемізол та ін).

АГП II покоління

У антигістамінних препаратів II покоління (астемізол, терфенадин) в терапевтичних дозах відсутня седативний ефект, однак при застосуванні їх у практиці виявилися ускладнення іншого роду.

Починаючи з 1986 р., в ряді публікацій дано опис подовження інтервалу QT і трепетаніямерцанія шлуночків серця, пов'язаних із застосуванням астемізолу. Пацієнти заперечували факт перевищення дози препарату, однак рівні його в плазмі та кінетика виведення чітко вказували на передозування.

Вплив на діяльність серця також описувалося у терфенадину, застосованого в комбінації з кетоконазолом або еритроміцином. Це обумовлено підвищенням концентрації терфенадину в плазмі під дією перерахованих вище препаратів, що інгібують цитохром Р450.

Використання цих препаратів у терапевтичних дозах викликало порушення серцевого ритму (Кардіотоксичного ефекту), що пов'язано з особливостями їх метаболізму і фармакокінетики. Антигістамінну дію здійснюється за рахунок активних метаболітів, які утворюються в печінці за участю ферментів системи цитохрому P450. Макроліди і протигрибкові препарати мають здатність інгібувати активність цього ферменту, наслідком чого є накопичення вихідного препарату в крові і тканини серця, що призводить до порушень серцевого ритму. Не виключена можливість цих ускладнень і при застосуванні ебастину.

Крім того, до факторів ризику розвитку аритмій при прийомі АГП відносять: порушення функцій печінки, зловживання алкоголем, електролітні порушення, захворювання серця, одночасне використання протиаритмічних і психотропних засобів.

Лоратадин, метаболізуються двома ізоферментами системи цитохрому Р450, подібних ускладнень позбавлений. Лоратадин не має негативного впливу на діяльність серця, що є безперечною перевагою цього препарату.

Метаболіти антигістамінних препаратів II покоління (фексофенадин, дезлоратадин, норастемізол та ін) при відсутності седативного, кардіотоксичного та інших небажаних ефектів мають значно кращий профіль безпеки.

Однак АГП пригнічують не всі симптоми алергії, наприклад, вони надають невелике вплив на закладеність носа у хворих сезонним алергічним ринітом і малоефективні при атопічної астми. Це не дивно, так як препарати цієї групи діють лише на один компонент алергічного каскаду, що визначає необхідність розробки нових, більш ефективних протиалергічних засобів. Нижче обговорюються механізми дії та результати клінічних досліджень дезлоратадину (Еріус), який не тільки селективно блокує Н1гістаміновие рецептори, але і володіє вираженою протиалергічною і протизапальною активністю за рахунок придушення різних елементів раннього і пізнього алергічного відповіді.

Дезлоратадин

Дезлоратадин активний метаболіт лоратадину, добре відомого селективного блокатора Н1гістамінових рецепторів II покоління. Дезлоратадин володіє подібними фармакодинамічні властивості, проте за активністю перевершує лоратадин (в 2, 54 рази) та інші препарати цієї групи. В експериментальних дослідженнях антигістамінні засоби розташовувалися в наступному порядку по спорідненості до Н1гістаміновим рецепторам (за спаданням): дезлоратадин> хлорфеніраміну> гидроксизин> мізоластин> терфенадин> цетиризин> ебастин> лоратадин> Фексофенадин [2, 11]. In vitro дезлоратадин володіє значно менш вираженим спорідненістю до Н2 та мускаринових рецепторі...в, ніж до Н1рецепторов [15, 16]. Селективність препарату підтверджують і результати плацебоконтроліруемих фармакологічних та клінічних досліджень, в яких дезлоратадин не викликав антихолінергічних симптомів, таких як сухість у роті та порушення зору [11].

Доклінічні дослідження показали, що дезлоратадин інгібує багато медіатори, що приймають участь у розвитку системного алергічного запалення, включаючи цитокіни та хемокінів, а також молекули адгезії. Наприклад, дезлоратадин знижував викид гістаміну, триптази, лейкотрієну С4 і простагландину D2 огрядними клітинами і базофілами in vitro [8, 11, 14], стимульовану секрецію огрядними клітинами людини інтерлейкінів 3 і 4, фактора некрозу пухлини a та гранулоцитарномакрофагального колонієстимулюючого фактора [19], секрецію інтерлейкіна8 огрядними клітинами, базофілами і ендотеліальними клітинами [20, 23], і вивільнення RANTES в препаратах епітелію поліпів носа [18], активність молекул адгезії, в тому числі Рселектіна і ICAM1, in vitro [23, 25]. Нещодавно опубліковані дані про переважну дію препарату на хемотаксис і активацію еозинофілів in vitro і утворення супероксидного радикала [1]. Таким чином, дезлоратадин володіє широким спектром протиалергічною і протизапальної активності, що має сприяти підвищенню його ефективності при лікуванні алергічних захворювань.

У здорових людей дезлоратадин метаболізується головним чином, шляхом глюкуронування з утворенням 3ОН форми. Фармакокінетика дезлоратадину лінійна і пропорційна дозі. Період його напіввиведення становить 2124 год, що дозволяє призначати цей препарат один раз на добу. У хворих з порушенням функції печінки Cmax і AUC дезлоратадину були значно вище, ніж у здорових людей, хоча концентрація препарату не перевищувала таку при застосуванні дезлоратадину у високій дозі (45 мг/добу) протягом 10 днів. У більш низькою терапевтичній дозі 5 мг/добу дезлоратадин, ймовірно, безпечний для хворих з порушеною функцією печінки.

Прийом їжі може зробити небажаний вплив на швидкість і ступінь всмоктування лікарських речовин. Фармакокінетика та біодоступність дезлоратадину були подібними при прийомі препарату натщесерце або після стандартизованої їжі у здорових людей (Cmax натщесерце і після їжі склала 3, 3 і 3, 53 нг/мл відповідно, р = 0, 17) [9]. Таким чином, дезлоратадин можна приймати як після їжі, так і натщесерце.

Клінічна ефективність

Сезонний алергічний риніт

Одне з головних показань до застосування блокаторів Н1гістамінових рецепторів алергічний риніт. Ефективність дезлоратіна в дозі 5 мг 1 раз на добу у хворих сезонним алергічним ринітом вивчалася в 4 рандомізованих, подвійних сліпих, плацебоконтроліруемих дослідженнях [22, 24, 25, 30]. У ці дослідження включали хворих старше 12 років, у яких були середньотяжкі і важкий сезонний алергічний риніт, принаймні, дворічний анамнез полінозу, позитивна шкірна проба на сезонний алерген протягом попереднього року і були відсутні анатомічні зміни носа. Протягом 34-х днів вступного періоду і під час лікування хворі оцінювали вираженість різних симптомів риніту по 4балльной шкалою (0 немає, 3 виражений). До прийому ранкової дози пацієнти давали оцінку симптомів, яка відображає ефект препарату в кінці інтервалу дозування (дію деяких лікарських коштів може виявитися неповним протягом цього інтервалу). Крім того, вранці і ввечері хворі оцінювали вираженість симптому за попередні 12 ч. Потім визначали середнє значення отриманих індексів. Критерієм ефективності була динаміка індексів окремих симптомів і сумарного індексу симптомів.

Під всіх дослідженнях дезлоратадин по ефективності достовірно перевершував плацебо і зменшував всі симптоми риніту (ринорею, свербіж, чхання і т.д.). Особливий інтерес представляють результати вивчення деконгестівного дії дезлоратадину при алергічному риніті. АГП, як правило, слабо впливають на закладеність носа, тому в клінічних дослідженнях цей симптом зазвичай навіть не враховується при розрахунку сумарного індексу симптомів. Лікування дезлоратадину призвело до значного зменшення індексу закладеності носа (у порівнянні з плацебо) протягом декількох годин після прийому першої дози, і деконгестівний ефект зберігався протягом всього дослідження (1528 днів). F.Horak і співавт. [12] використовували спеціальну камеру, що дозволяє провести контрольовану провокацію алергеном, для оцінки ефектів дезлоратадину на симптоми сезонного алергічного риніту. Медіана часу до зменшення симптомів склала 48, 5 мін, що вказувало на швидкий ефект першої дози. У всіх 28 пацієнтів, що піддавалися дії алергену в протягом 4 год на 1й і 4й дні застосування дезлоратадину, відзначено зменшення сумарних індексів симптомів принаймні на 25% протягом 160 хв, а у 19 (68%) протягом 60 хв. У хворих, у яких сумарний індекс симптомів зменшився, принаймні, на 2 бали, середній індекс закладеності носа зменшився майже на 10% через 10 хв, на 22% через 2030 хв, на 40% через 60 хв і майже на 50% через 90120 хв (рис.1).

Рис. 1. Зниження індексу закладеності носа при застосуванні дезлоратадину

Таким чином, дезлоратадин виявився єдиним блокатором Н1-гістамінових рецепторів, який у контрольованих дослідженнях давав постійна деконгестівний ефект. Цей ефект проявлявся протягом декількох хвилин або годин після прийому першої дози і зберігався до 4 тижнів. Навпаки, в східних подвійних сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих дослідженнях інших антигістамінних препаратів, таких як цетиризин (5-10 мг 1 раз на добу), ознак деконгестівного дії не виявлено [13, 28] або воно було непостійним. Деконгестівний ефект дезлоратадину має важливе клінічне значення. Обструкцією носа страждають 47-64% хворих сезонним і цілорічним алергічний риніт [34], майже в два рази підвищений ризик порушень дихання уві час сну [37]. Крім того, набряклість і запалення слизової оболонки носа можуть обмежити всмоктування інших лікарських засобів [21]. Хворі, які страждають закладеністю носа, частіше дихають через рот, що може сприяти інгаляції алергенів і прогресуванню риніту [5]. Слід зазначити, що обструкція носа пов'язана із запальними змінами слизової оболонки носової порожнини, які виникають в результаті підвищення секреції різних прозапальних медіаторів. Відповідно, деконгестівное дію дезлоратадину підтверджує той факт, що його ефект не можна пояснити тільки блокадою Н1-гістамінових рецепторів.

В декількох багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих плацебоконтроліруемих дослідженнях вивчалася ефективність дезлоратадину у хворих сезонним алергічним ринітом, які поєднувалися з бронхіальною астмою [4, 26]. Критеріями включення в ці дослідження були наявність сезонного алергічного риніту та астми протягом принаймні 2 років, застосування тільки агоністів b2адренорецепторов по потребі, об'єм форсованого видиху за 1 с (ОФВ1) i 70% від належного і позитивна шкірна проба на сезонний алерген протягом року до початку дослідження. З досліджень виключали хворих, які отримували кортикостероїди, антигістамінні засоби або деконгестанти в будь-яких формах, які користувалися сальбутамолом більше 12 разів на добу, а також пацієнтів, що страждали іншими серйозними захворюваннями. Всі 4недельние дослідження припускали 34дневний вступний період, під час якого хворі оцінювали вихідну вираженість симптомів по 4балльной шкалою (0 немає, 3 виражений). Симптоми оцінювали в кінці інтервалу дозування перед прийомом ранкової дози (тобто наприкінці дії препарату). Крім того, вранці і ввечері оцінювали вираженість симптомів за попередні 12 год і визначали середнє значення двох індексів. Дослідження проводили під час сезону алергії.

У 311 хворих сезонним алергічним ринітом/астмою терапія дезлоратадину 1 раз на добу призвела до значного зменшення симптомів риніту. У групі дезлоратадину сумарний індекс симптомів риніту за попередні 12 год знизився за порівняно з вихідним на 3135% на 12 тижні і 14 тижня відповідно, а в групі плацебо на 2025% (р <0, 001 для кожного... порівняння між групами). Вже на 1й день (протягом 12 годин після прийому першої дози) дезлоратадин знижував сумарний індекс симптомів на 21% у порівнянні з вихідним, а плацебо на 7% (Р <0, 001) [33]. Подібні дані отримали Nathan і співавт. [24], які оцінювали ефект дезлоратадину на закладеність носа у 613 хворих, які страждали сезонним алергічним ринітом і астмою протягом, принаймні, 2 років. Динаміка закладеності носа, як і сумарного індексу симптомів, у групі дезлоратадину була значно більш вираженою, ніж у групі плацебо. Деконгестівний ефект виявлявся вже на 1й день прийому дезлоратадину.

В перерахованих клінічних дослідженнях продемонстровані безпека і добра переносимість дезлоратадину. Частота небажаних явищ в основний і контрольній групах була подібною. Головний біль була єдиним небажаним явищем (його частота перевищувала 5%), проте вона була однаковою в групах порівняння [33]. Клінічно значущих змін електрокардіографічних (Наприклад, інтервалу QT) або лабораторних параметрів не виявили.

Таким чином, результати клінічних досліджень демонструють ефективність дезлоратадину у хворих астмою та супутнім алергічним ринітом, що дозволяє включати препарат в схему лікування таких пацієнтів. Ці дані ще раз дослідженнях.

Хронічна

Хронічна

Нещодавно Первинним

Однією Після

Як

Таким

Висновок

Важливим

В На відміну від інших

Список літератури

1.

2. et al.

3.

4.

5. J. Allergy Clin.

6. Clin.

7. J. Allergy Clin.

8. Clin. Exp.

9. et al. Clin.

10. 959.

11.

12. et al.

13. et al. J. Allergy Clin.

14. J. Allergy Clin.

15. et al.

16. et al.

17.

18. J. Allergy Clin.

19. et al. Exp.

20. Exp.

21.

22. .

23. et al.

24.

25. J. Allergy Clin.

26.

27. J.

28. Clin.

29.

30.

31. Ann.

32.

33. Ann.

34.

35. et al.

36. Asthma and Allergies in Childhood Steering Committee. Lancety. 1998, 351 (9111), 12251232.

37. Young T., Finn L., Kom H. et al. Nasal obstruction as a risk factor for sleepdisordered breathing. J. Allergy Clin. Tmmunol., 1997, 99, S757S762.

Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту medinfa.ru/