Біофармацевтична оцінка м'яких лікарських форм

ДЕРЖАВНЕ Освітня установа вищої професійної ОСВІТИ І НАУКИ ФЕДЕРАЦІЇ МІНІСТЕРСТВА ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я І СОЦІАЛЬНОГО РОЗВИТКУ

БАШКИРСЬКА ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Кафедра фармацевтичної технології з курсом біотехнології

Курсова робота

по аптечній технології на тему:

В«біофармацевтичних оцінка м'яких лікарських форм В»

Уфа - 2008

Зміст

Введення

Визначення біодоступності

Біофармацевтичні аспекти мазей

Схема структури шкіри людини

Визначення ступеня вивільнення лікарських речовин

- методи in vitro (метод рівноважного діалізу через напівпроникну мембрану в модельну середу)

- методи in vivo

Фактори, від яких частково або повністю залежить ефективність мазі

Удосконалення мазей як лікарської форми

- ректальні мазі

- сухі концентрати мазей

- концентрати на основі бентонітів і інших набухаючих речовин

- дерматологічні плівки

- мазеві олівці

Трансдермальні терапевтичні системи

Очні терапевтичні системи

Висновки

Список літератури.

Введення

М'які лікарські форми (МЛФ) - це мазі, пластирі, гірчичники, супозиторії, медичні олівці, пігулки, желатинові капсули. Всі вони мають м'яку консистенцію, проте відносяться до різних дисперсним системам. Наприклад, мазі, пластирні маси, гірчична паста, супозиторії, медичні олівці (за винятком ляпісний) є системами з упруговязгопластічной середовищем. Пігулки ж виготовляються з пластичної маси і підсихають тільки при зберіганні, набуваючи тверду консистенцію.

В даний час питома вага МЛФ в рецептурі аптек складає близько 10 - 15%, так як більшість готових препаратів цієї групи виготовляється фармацевтичної промисловістю (в основному це пластирі, гірчичники, медичні олівці, капсули і капсулірованниє ліки).

Мета і завдання курсової роботи:

1. визначити біодоступність МЛФ;

2. підкреслити методи дослідження вивільнення лікарських речовин з МЛФ;

3. виділити фактори, визначають ефективність МЛФ.

Біодоступність лікарської речовини

Біодоступність лікарської речовини (ЛВ) - кількість досягла плазми крові незмінного ЛВ по відношенню до кількості вихідної дози. При ентеральному введенні біодоступності у зв'язку з втратами речовини менше, ніж при парентеральному введенні. За біодоступність у 100% приймають величину препарату в системний кровотік при внутрішньовенному введенні.

Розрізняють абсолютну і відносну біодоступності.

Абсолютна біодоступність - Це величина, що характеризує частку поглинутого препарату при позасудинному введініі по відношенню до його кількості після внутрівеннго ведення препарату.

Відносна біодоступність - Це величина, що визначає відносну ступінь ЛВ з випробуваного препарату по відношенню до всмоктування ЛВ з препаратів порівняння.

Схожа біодоступність (біоеквівалентність) - Це величина, що характеризує співвідношення ефективності різних препаратів, містять одну речовину в одній фазі.

Критерієм оцінки ступеня впливу окремих або суми фармацевтичних факторів на активність лікарського засобу є тестомологіческая (фізіологічна) доступність препаратів. Біологічна доступність фактично характеризує якість ліків. Мірою біологічної доступності (БД) служить відношення (у відсотках) кількості всмоктується лікарської речовини, призначеного в досліджуваної лікарській формі (S), до кількості того ж лікарського речовини, призначеного в тій же дозі, але у вигляді стандартної лікарської форми (S1). Біологічна доступність може бути визначена за наступною формулою:

(1)

Біофармацевтичні аспекти мазей. Схема структури шкіри людини.

Шкіра - складний орган, який виконує наступні функції: захисну, терморегуляції, секреторну і потовиділення, всмоктування і, і завдяки наявності рецепторів, носія відчуттів. Шкіра дорослої людини має загальну площу близько 1,5 м2 і складається з трьох шарів (рис. 1):

- епідерміс (подкожніца);

- власне шкіра (Дерма);

- підшкірна жирова клітковина.

ЕпідермісДерма Підшкірна клітковина

Рис. 1. Схема будови шкіри людини:

1 - роговий шар; 2 - капілярний шар; 3 - мережа капілярів; 4 - кровоносна судина

Подкожніца (епідерміс) складається з постійно мінливих п'яти шарів клітин. Являє собою напівпроникну мембрану, позбавлену кровоносних судин.

Зовнішній шар подкожніци - Роговий - складається з кератінізірованних клітин і пронизаний протоками потових і сальних залоз, волосяними фолікулами. Ці клітини фізіологічно пасивні, виконують захисні функції і являють собою основний бар'єр для потрапляння ЛВ та мікроорганізмів у організм людини. Товщина перших двох шарів близько 4 мм.

Дерма складається з еластичних волокон, пронизаних кровоносними, лімфатичними судинами і нервовими закінченнями. У дерму також відкриваються протоки різних залоз (Потових, сальних). Через дерму добре всмоктуються жиророзчинні речовини, які іноді можуть надавати токсичні ефекти (резорцин, цинку сульфат, кислота борна, кислота саліцилова, хлороформ).

Підшкірна клітковина складається з пучків сполучної тканини з зернами підшкірного жиру (сі. рис. 1).

Шляхи проникнення ЛВ через шкіру. Всмоктування ЛВ відбувається через епідерміс, сальні і потові залози і волосяні цибулини (рис. 2). Кількість всмоктуваного речовини залежить від площі нанесення мазі і товщини шкіри. Всмоктування може бути посилена інтенсивним втиранням мазі і залежить від стану шкіри, наявності захворювання і величини рН. У здорових людей значення рН становить від 5,5 до 6,5 - 7,0. При запальних процесах рН шкіри знижується. Кількість всмоктуваного ЛВ збільшується з підвищенням рН.

Рис. 2. Шляхи проникнення лікарських речовин через шкіру:

А - трансдермальний: 1 - міжклітинний; 2 - трансцеллюлярний;

Б - через пори: 3 - трансгладулярний (через стінки фолікул і протоки сальних і потових залоз); 4 - трансфоллікулярний

Якість мазі визначається багатьма показниками, в тому числі здатністю мазевих основ вивільняти ЛВ і швидкістю всмоктування ЛВ. Процес всмоктування складається з наступних стадій:

- розчинення ЛВ в основі;

- дифузія ЛВ в межах нанесення шару мазі;

- проникнення ЛВ в шкіру.

Розрахувати кількість всосавшегося ЛВ можна за формулою:

(2)

де Q - кількість речовини, що всмокталася за певний час t; D - константа дифузії; А - концентрація речовини; С - розчинність ЛВ в основі (визначається in vitro та in vivo).

Знаючи будову шкіри людини, шляхи та етапи проникнення ЛВ через неї, можна:

- полегшити визначення раціональних дозувань ЛВ для використання їх у лікувальній практиці (за допомогою експериментальних даних, отриманих методами in vitro та in vivo);

- прискорити спрямований пошук нових препаратів з бажаними закономірностями розподілу в організмі, а в деяких випадках і з більш високою або більш широкою активністю;

- обгрунтувати застосування фармацевтичних факторів у виробництві ліків.

Визначення ступеня вивільнення лікарських речовин

Цей критерій оцінки якості мазей повинен стати основним при стандартизації та бракеражу мазей. Розроблені методики визначення in vitro та in vivo, є дані про велику кількість прописів з різними ЛВ і різними основами.

Методи in vitro

Технічне виконання експериментів in vitro може бути по-різному і визначається головним чином властивостями включених препаратів.

Пряма дифузія. У цьому випадку проба мазі повинна перебувати в безпосередньому контакті з середовищем, в яку дифундує ЛВ.

Дифузія через мембрану. Суть методу полягає в тому, що досліджувана мазь відокремлена від водного середовища напівпроникно...ю мембраною. Це целофан або ліпоїдні мембрани тваринного походження, наприклад яєчна оболонка, відрізок кишки, шкіра тварини. Середовища для діалізу тс ж, що і в першому випадку, т. з. водні розчини або вода.

Апаратурне оформлення цих досліджень може бути різним. В останні роки з'явилося багато установок, максимально наближають умови досвіду до умов живого організму. Найчастіше це двокамерні установки, розділені мембранами або мембранними системами. В одній з камер знаходиться мазь, в іншій - Середа для діалізу. Незважаючи на конструктивні відмінності, установки підпорядковані одному принципу і відображають однакові залежності.

М - частці рівноважного діалізу через напівпроникну мембрану в модельну середу можна вивчити вплив:

- природи мазевої основи;

- концентрації ЛВ в мазі;

- ступеня дисперсності ЛВ.

Дослідження впливу фармацевтичних факторів на вивільнення ЛВ з суспензійних мазей проводять на мазях-моделях, приготованих на різних основах (вазелін; вазелін 9 частин, ланолін 1 частина, свинячий жир; абсорбційна основа ХНІХФІ; емульсійна основа В/М і М/В та ін) з сульфаніламідними препаратами (стрептоцид, норсульфазол, сульфацил-Na) в різної концентрації (1, 5, 10 %). ЛВ повинні бути у двох формах добування:

- розмір часток 1 - 10 мкм;

- розмір часток не більше 100 - 120 мкм.

діалізних середу підбирається з урахуванням фізико-хімічних властивостей лікарських препаратів:

- для сульфацилу Na - вода;

- для стрептоциду - 0,1 н. HCl

2,0 р. Мазі (точна наважка) наносять на целофанову плівку, яку потім нерухомо зміцнюють на кінці діалізної трубки гумкою-обхваткой.

Рис. 3. Схема пристрою для визначення швидкості вивільнення лікарської речовини шляхом діалізу через плівку:

1 - трубка для діалізу, 2 - Целофанова плівка, 3 - піпетка, 4 - термометр

Досвід проводять в триразовому повторенні на трьох наважках мазі одного зразка.

Визначення вмісту сульфаніламідних препаратів в діалізаті. Для кількісного визначення лікарського препарату в діалізаті використовують метод ультрафіолетової спектрофотометрії. З літературних джерел відомо, що розчини досліджуваних сульфаніламідних препаратів підпорядковуються закону Бугера-Ламберта-Бера в досить широкому діапазоні концентрацій. УФ-спектри СА препаратів мають максимальні поглинання в області довжин хвиль від 250 до 261 нм.

Визначення вмісту ЛВ в діалізаті проводиться після проведення відповідних розведень. 5 ml діалізату вносять в мірну колбу місткістю 25 або 50 мл. і доводять відповідної діалізної середовищем до мітки, перемішують. Паралельно проводять В«сліпий досвідВ» по вимірюванню оптичної щільності мазевих основ в УФ-області спектра, де спостерігається максимальне поглинання препаратами. 0,5 р. (точна наважка) мазевої основи в бюксе, обережно розплавляють на водяній бані і витягують відповідним розчинником в мірну колбу місткістю 100 мл (розчин А). 2 мл. розчину А поміщають в мірну колбу місткістю 100 мл. і знову розводять відповідним розчинником (розчин Б). 5 мл. розчину Б переносять в мірну колбу місткістю 50 мл. і вимірюють оптичну щільність отриманого розчину Д0 при довжинах хвиль від 225 - 290 нм. В кюветі з товщиною шару рівним 10 мм., застосовуючи в якості стандартного нульового розчину відповідний розчинник.

Кількість вивільнився лікарського препарату і виявленого в діалізаті в відсотках (С) розраховують за формулою:

, (3)

де D - оптична щільність діалізату; А - розведення відібраної проби, V - обсяг (загальний) діалізної середовища, мл; ЕСР - питомий показник поглинання; q - обсяг діалізату, взятий д/аналізу, мл; р - кількість лікарського препарату в наважці мазі, мг

Методи in vivo

На відміну від методів in vitro ці методи дозволяють дати оцінку відразу двом процесам: здатності мазевої основи звільняти активні компоненти і ступінь резорбції останніх через шкіру.

Методи in vivo можуть бути класифіковані наступним чином.

1. Визначення Резорбована кількості препаратів по різниці між нанесеною пробою і невсосавшіеся частиною. Подібна оцінка припустима на шкірі як тварини, - так і людини. Певна кількість мазі наносять і рівномірно розтирають на строго обмеженій ділянці шкіри, використовуючи шаблон. На цю ділянку за допомогою манжети чинять тиск 100 мм рт. ст. Пробу повторюють до тих пір, поки накладені на випробувану область диски фільтрувального паперу перестануть сприймати мазь. У них визначають кількість нерезорбіровавшегося препарату. Кількість препарату, який проник в шкіру, встановлюють за різницею.

2. Гістологічні дослідження дозволяють визначити за допомогою мікроскопа, якого шару шкіри досяг препарат. Мазь наносять на де-пілірованний ділянку шкіри тварини, потім після його забою роблять гістологічні зрізи. Вони можуть бути поздовжніми (для визначення глибини проникнення) чи поперечними (для оцінки області поширення мазі).

3. Визначення після локального нанесення препаратів, разорбіровавшіхся в крові, органах і тканинах, виділеннях або видихуваному повітрі.

4. Реєстрація біологічних або токсичних реакцій, що викликаються даним препаратом (реакція зіниці, зміна больових відчуттів, серцевого ритму, наступ судом або летального результату і т. д.).

5. Радіоізотопний метод з застосуванням мічених препаратів.

Як методи in vitro, так і методи in vivo дають відносні результати. Якщо до перших потрібно підходити критично на підставі того, що вони не враховують фізіологічних функцій шкіри, то і другі дають лише наближені результати. Шкіра людини як по прояву функцій, так і за структурою істотно відрізняється від шкіри тварин. Остаточну оцінку мазі можна отримати лише в умовах клініки.

Якість і збереженість МЛФ визначається її упаковкою та умовами зберігання. Визначення цілісності упаковки є останнім етапом контролю якості ліків. Ефективність же багато в чому залежить від таких факторів, як:

1) стабільність;

2) справжність;

3) однорідність;

4) зміст лікарських речовин;

5) ступінь дисперсності;

6) структурно-механічні властивості (Консистенції);

7) рН мазі.

Фактори, від яких залежить ефективність мазі:

1) Стабільність. Вона визначається незмінністю змісту ЛВ (в межах встановленого допуску), структурних властивостей і швидкості вивільнення ЛВ.

2) Визначення справжності. Проводиться візуально за зовнішнім виглядом та органолептичними ознаками (запах та ін), залежних від властивостей входять до мазь лікарських речовин і від використаних мазевих основ.

3) Визначення однорідності. Беруть чотири проби мазей по 0,02 - 0,03 г, поміщаючи їх по дві на предметне скло. Покривають другим предметним склом і щільно притискають до утворення плям діаметром близько 2 см. При розгляданні отриманих плям неозброєним оком (На відстані близько 30 см від ока) в трьох з чотирьох проб не повинно виявлятися видимих ​​частинок.

4) Зміст лікарських речовин. Кількість лікарських речовин у мазях визначають за методиками, що наведені в приватних фармакопейних статтях на випробувану мазь.

5) Визначення дисперсності частинок. У зв'язку із зростаючими вимогами до якості суспензійних мазей у багатьох зарубіжних фар-макопеях наведені такі норми: у фармакопеї Німеччини - не більше 60 мкм, а в очних мазях не більше 50 мкм, Угорщини - в очних мазях не більше 20 мкм, Чехії - не більше 30 мкм, а в очних мазях не більше 10 мкм, США - в очних мазях не більше 50 мкм. Методи визначення ступеня дисперсності, прийняті закордонними Фармакопеями - мікроскопічні і ситові.

І. Л. Муравйов і В. Д. Кузьмін (1967) розробили методику визначення розміру часток у м'яких лікарських формах також за допомогою окулярного мікрометра мікроскопа. Про...понується в мазях допускати не більше 5% часток більше 50 мкм. Відбір проб виробляють спеціальними мікрошпателямн в матриці, що вміщають 3 мг ліки. Всі проби ліки не перевищують 20-30 мг. Загальна площа перегляду дорівнює 20 мм2. На цієї площі для мазей, що містять до 10% твердої фази, не повинно бути більше 40 частинок крупніше 50 мкм. У мазях з меншою концентрацією повинно спостерігатися менше 40 частинок. При аналізі пасти розбавляють до змісту твердої фази не більше 10%.

6) Визначення структурно-механічних властивостей (Консистенції).

Консистенція мазей і мазевих основ вимагає об'єктивної оцінки, оскільки впливає на процеси їх приготування і розфасовки, намази-ваемость мазей і вивільнення з них лікарських речовин.

Одним з головних факторів, від яких залежить консистенція, є максимальне напруження зсуву. Максимальне напруження зсуву мазей характеризує їх здатність надавати деякий опір при розмазування, здатність видавлюватися з туб, дозаторів і т. д.

Граничне напруга зсуву називають також точкою течії, маючи на увазі під цим напруга, необхідне для початку перебігу системи (для необоротної деформації її). Чим вище значення цієї величини, тим важче мазь намазується. Це важлива характеристика мазей і мазевих основ, оскільки вона визначає зручність застосування мазей.

Іншою важливою реологічної характеристикою мазей і мазевих основ є пластична в'язкість. Її визначають на ротаційному віскозиметрі Воларовіч моделі РВ-8,

7) Визначення рН мазей. Необхідно для контролю за поведінкою лікарських речовин і основи під час зберігання. Зрушення рН свідчить про зміну фізико-хімічних властивостей.

Удосконалення мазей як лікарської форми

При всіх позитивних властивостях мазей існують такі дерматологічні стани, коли застосування мазей стає небажаним або взагалі неприйнятним. Це відноситься, в Зокрема, до їх нанесенню на шкірні або слизові покриви з порушеною цілісністю, коли виникає вимога не лише стерильності, але й необхідності дозування сильнодіючих препаратів. До інших випадків

В даний час Технологія

Основним недоліком є:

Da.
системи

введення. шкіри. впливів.

Рис. 4. матеріалів;

- розширення номенклатури розчинників;

- розширення асортименту

- володіти достатньою

- бути дію;

- володіти хорошою

Дія системи

Відомо, що обсяг У той момент, При введенні в

Висновки

віднести:

ферментами.

Спісок літератури

1. Повний довідник фармацевта. - М.: Видавництво Ексмо, 2006. - Глава 2 стор 19, - глава 4 стор 438.

2. Керівництво до лабораторних занять за заводською технологією лікарських форм. Г.П. Грядунова, Л.М. Козлова, Т.П. Литвинова, під ред. проф. А.І.Тенцовой - М.: Медицина, 1986

3. Промислова технологія ліків. підручник в 2-х т. Том 2. В.І. Чуєшов, М.Ю. Чернов, Л.М. Хохлова та ін; під ред. проф. В.І. Чуешова. - Харків, Вид-во НФАУ, МТК-книга, 2002 р, стор 700, стор 696 - 699.

4. techlekform.ru - технологія лікарських форм.

5. kapsulator.ru/ - Фармацевтичне обладнання.