Хіміко-токсикологічний аналіз лікарських засобів, похідних фенотіазину

Міністерство охорони здоров'яі соціального розвитку РФ ДВГМУ

Кафедра органічної татоксикологічної хімії

Реферат

Хіміко-токсикологічнийаналіз лікарських засобів, похідних фенотіазину

Виконав: студент Барахова В.С.

Перевірив викладач: Якушева Н.Ю.

Хабаровськ 2010

Зміст

Введення

1. Токсикологічне значення і метаболізм

2. Ізолювання похідних фенотіазинуз біологічного матеріалу

3. Якісне виявлення похіднихфенотіазину в екстракті

4. Кількісне визначення похіднихфенотіазину та їх метаболітів

Список використаної літератури

Введення

У Росії і за кордоном, починаючи з 1945 р., після виявленняфармакологічної активності N-заміщених похіднихфенотіазину, було синтезовано велике число препаратів, що володіютьнейролептическим, протигістамінних, холинолитическим, седативну,антиаритмічну і коронаророзширювальною дією.

В основі хімічної структури даної групи препаратів лежитьгетероциклічні системи, що складається з шестичленного гетероціклатіазіна,конденсованого з двома ядрами бензолу (рис. 1).

2-трифторметил-10-[3 - (1-метілпіперазініл-4)-пропіл]-Фенотіазину дигідрохлорид.

(За хімічною будовою тріфтазін відрізняється від хлорпромазинутим, що замість атома хлору в положенні 2 фенотіазинового ядра містить групуСF3, а в бічному ланцюзі - ядро ​​піперазину, заміщення при атомі азоту вположенні 4 групою СН3, як у метеразін).

Препарати, похідні фенотіазину, являють собоюподібні за хімічною структурою сполуки, що відрізняються тільки заступниками вположенні 2 і 10 фенотіазинового кільця, причому між структурою заступників тафармакологічною дією проявляється чітка залежність: якщо в 10 положеннізнаходиться ліпофільна угруповання, що містить третинний азот в 2 'або 3'положенні, то препарат має нейролептичні, седативну тапротиалергічну дію. Якщо ж це угруповання гідрофільна(Карбоксильна група), то препарат надає коронаророзширювальний іантиаритмічну дію.

1. Токсикологічне значення і метаболізм

При прийомі внутрішньо всмоктується не повністю. Cmax досягаєтьсячерез 2-4 год, при в/м введенні - через 1-2 ч. У плазмі зв'язується з білками на99%. Проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується в печінці. T1/2 становить 15-30 ч.Екскретується нирками в основному у вигляді метаболітів. Токсична концентраціяв крові - 1-2 мг/л, смертельна - 3-12 мг/л.

Препарати фенотіазинового ряду, так само як і іншіпсихотропні, антигістамінні і серцево-судинні засоби, крім власнетерапевтичного ефекту, виявляють побічна та токсична дія. Введенняїх в організм в дозах, що перевищують терапевтичні (медичні помилки, побутовіта суїцидальні отруєння), нерідко призводить до летальних наслідків. Описановелика кількість отруєнь цими сполуками, нерідко в поєднанні з іншимилікарськими препаратами (барбітуратами, похідними ізонікотинової кислоти,імізіном, антибіотиками, інсуліном та ін.)

Похідні фенотіазину володіють кумулятивними властивостями ідовгостроково виводяться з організму. Наприклад, терапевтична доза аміназину (50мг) виводиться з організму протягом 14-20 днів. Смертельні випадки можутьспостерігатися при прийомах звичайних терапевтичних доз.

Клініка течії отруєнь похідними фенотіазину підчому залежить від віку, статі, дози прийнятого ліки і не єхарактерною і специфічною. Нехарактерна також і патологоанатомічна картина.Хімічне дослідження крові та сечі хворих, а також внутрішніх органів ібіологічних рідин загиблих можуть надати істотну допомогу вдіагностиці отруєння.

Біотрансформація похідних фенотіазину йде за основнимитипам метаболізму; сульфоокісленіе, деметилювання, освіта N-оксиду, гідроксилювання і т. д. Головним метаболітом,загальним для всіх похідних фенотіазину, є сульфоксид (рис. 2).

Об'єктами дослідження на похідні фенотіазинового ряду є шлунок ікишечник з вмістом, печінка, легені, нирки, кров і сеча.

У трупному матеріалі похідні фенотіазину та їх метаболітизберігаються (при температурі від -2 0 до +13 0 С) до 3місяців. Консервування матеріалу етиловим спиртом збільшує сохраняемостьпохідних фенотіазину в трупному матеріалі.

2. Ізолювання похідних фенотіазину з біологічного

матеріалу

За фізико-хімічними властивостями препарати, похідні фенотіазину,являють собою білі кристалічні порошки, розчинні абослаборозчинні у воді, добре розчинні в етиловому спирті (у вигляді солей),діетиловому ефірі і хлороформі (у вигляді підстав).

Ізолювання аминазина, дипразина та їх метаболітів рекомендуєтьсявиробляти спиртом, підкисленим до рН 2,0-3,0 10% розчином щавлевоїкислоти, з наступною екстракцією підстави ефіром при рН 13,0 і реекстракціейречовини в 0,5 н розчин сірчаної кислоти (ізолювання по Е.М. Саломатін).

Також ізолювання похідних фенотіазину можна проводитишляхом екстракції з біологічного матеріалу підкисленою водою, з подальшоюекстракцією органічним розчинником (діетиловий ефір, хлороформ) з цьогорозчину, подщелоченного за допомогою 25% розчину аміаку.

Методи пробопідготовки сечі для визначення трифтазина

1) так як похідні фенотіазинів виводяться у виглядіглюкуронідів, то потрібно гідроліз сечі (нагрівають пробу протягом 30 хвилин зконцентрованою соляною кислотою).

2) потім екстрагують сумішшю гептан-3% ізопентанол для ГЖХ;бензол-діоксан-25% аміак (60:35:5) або етилацетат-ацетон-25% аміак в етанолі1:1 (50:45:4) для ТШХ.

3. Якісне виявлення похідних фенотіазину векстракті

З розчинами йодиду вісмуту в йодид калію іфосфорно-молібденової кислоти похідні фенотіазину дають аморфні опади

З концентрованою сірчаною кислотою виникає стійкепурпурно-червоне забарвлення

З формаліном і сірчаною кислотою похідні фенотіазину даютьпурпурно-червоне забарвлення, посилення при стоянні

З концентрованою азотною кислотою виникаєпурпурно-червоне забарвлення (освіта сульфоксиду), яке швидко зникає(Освіта сульфоніл)

З 5% розчином золотохлорісто-водневої кислоти аміназін(Після 3-4 кратної обробки підстави 0,1 н. Розчином HCl)виділяється темно-червоний аморфний осад, що переходить через 20-50 хв. вхарактерний кристалічний осад. Кристали у вигляді паличок і зростків з них,нагадують снопи і сфероїд. Кристали оптично активні (погасання косе, кутзгасання 20-30 0 , подовження кристалів позитивне).

З реактивами Марки і Фреде тізерцин дає синювато-червонезабарвлення; забарвлення у інших похідних фенотіазину - від червоної до фіолетового.

З реактивом Манделіна тізерцин дає червоно-фіолетовезабарвлення; дипразин дає зелену, що переходила в пурпурну забарвлення. Забарвлення уінших похідних фенотіазину - від червоної до фіолетового.

Попередні Хромогенні реакції, використовуючи реактив Маркі- Червоно-коричневий колір.

2) для експрес-визначення фенотіазинів в сечі використовуютьреакцію з FNP-реактивом, який складається з суміші водного розчину хлоридузаліза (III), хлорної кислоти (HClO4) і азотної кислоти (1:9:10). З'являєтьсязабарвлення від рожевого до синьо-фіолетового свідчить про присутність фенотіазинівабо їх метаболітів. Визначенню заважають саліцилати, жовчні пігменти та ін

Більш надійний спосіб виявлення похідних фенотіазину векстракті, а тим більше для розрізнення речовин один від одного - виявлення іподіл речовин за допомогою хроматографії. Для цього на хроматографічнупластинку наносять краплю досліджуваного розчину. Нанесене пляма підсушують наповітрі. Поруч завдають розчини відомих препаратів, похідних фенотіазину(В«СвідкиВ») і знову підсушують платівку. Потім пластинку вносять в камерудля хроматографії, насичену парами розчинника (суміш 25% розчину аміаку іетилового спирту у співвідношенні 1:1, або 25% розчину аміаку, етилацетату іацетону ...4:90:45). Після хроматографування пластинку проявляють 50% розчином сірчаноїкислоти в етиловому спирті. Потім пластинку поміщають на 3-5 хв у сушильнушафа, нагріте до 100 0 С. Проявилося плями порівнюють з плямамиВ«СвідківВ» або за довідковими значенням R f .

Виявити похідні фенотіазину можна також по УФ - таІЧ-спектрами. Наприклад, розчин тизерцина в етиловому спирті має максимумипоглинання при довжині хвилі 255 і 310 нм, а аміназин при 254-255 нм. Основнийметаболіт - сульфоксідное похідне фенотіазину має максимуми поглинанняпри довжині хвилі 238-240, 273, 298 і 340 нм. Тізерцин в розчині 0,1 н. соляноїкислоти має максимум в області 251 і 302 нм. Дипразин, розчинений у 0,01 н.розчині соляної кислоти, має максимуми поглинання при 249 і 300 нм;розчинений у суміші води та етилового спирту (1:1) - 252 і 301 нм. В ІЧ-областіспектра підставу тизерцина (диск з бромідом калію) має основні піки при1587, 1460, 1269 і 1446 см -1 ; дипразин має піки при 1459, 1222 і757 см -1 .

4. Кількісне визначення похідних фенотіазину та їх

метаболітів

фотоколориметричним метод визначення заснований на реакції зконцентрованою сірчаною кислотою. Фотометрирование проводять при О» = 508 нмв кюветі 5,105; еталон порівняння - контроль реактивів. Розрахунок вміступрепаратів проводиться за каліброване графіком.

Спектрофотометричний метод заснований на кількіснійоцінці поглинання розчинів препаратів в ультрафіолетової області.Ультрафіолетовий спектр знімається в діапазоні довжин хвиль 220-400 нм на СФ-4,СФ-4а та ін при концентрації 10 мкг/мл в перерахунку на основу.

За цими методиками виявляється 53-60% препарату,доданого до органів. Кордон виявлення 0,2 мг, границя визначення 0,5 мгпрепарату в 100 г органах.

фенотіазін метаболізм похідні

Список використаної літератури:

1. Гуськова Т.А. Токсикологіялікарських засобів. - М., 2003.

2. Карпов Ю.О., Савостін А.П. Методипробовідбору і пробопідготовки. - М., 2003.

3. Крамаренко В.Ф. Токсикологічнахімія. - М., 1989.

4. Токсикологічна хімія/підред. Т.В.Плетеневой. - М.: Ізд.группа В«ГЕОТАР-МедіаВ», 2006.

5. Хіміко-фармацевтичний журнал, №4, 2003, стор.22-24.