Синтез 9-ортогідроксіаміноакрідіна

Зміст

Введення

1. Огляд літератури

1.1 Способи отримання акридину і його похідних

1.2 Хімічні та фізичні властивості акридину і похідних

1.3 Область застосування похідних акридину

1.4 9-аміноакрідін

1.5 Орто-аминофенол

2. Обговорення результатів експерименту

3. Експериментальна частина

3.1 Отримання 9-хлоракрідіна

3.2 Перекристалізація орто-амінофенолу

3.3 Отримання 9-ортогідроксіфенілакрідіна

3.4 Перекристалізація 9-ортогідроксіфенілакрідіна

3.5 Методика проведення хроматографічного аналізу

Висновок

Список використаних джерел

Додаток

Введення

Одним з найбільшперспективних і важливих напрямків в галузі медичної хімії є пошукнових імуностимуляторів, речовин володіють противірусною активністю. Дочислу речовин, що володіють вказаними властивостями ставитися акридину і йогопохідні.

Так само акридину і йогопохідні використовуються в якості барвників і пігментів. Інтерес доз'єднанням акридину викликається ще й тим, що багато з них володіють сильноюфлуоресценцією, а деякі - досить рідкісним властивістю хемілюмінесценції.Акридину застосовують і в інших різноманітних областях: їх використовують в якостіінгібіторів корозії, в якості реагентів для отримання деяких ферментів ідля аналітичних визначень. [1] В силу вищесказаного, синтез новихз'єднань в ряду акридину представляє великий практичний інтерес.

Метою даної курсовоїбув синтез 9-ортогідроксіаміноакрідіна.

1. Огляд літератури

1.1 Способи отриманняакридину і його похідних

акридину міститься вневеликій кількості в кам'яновугільної смолі. Його отримують з2-анілінобензойной кислоти:

1) взаємодія з H 2 SO 4 з подальшим відновленням і окисленням утворився акрідона;

2) по реакції:(Уравненіе1) [1]

(1)

Незважаючи на те, щоакридину міститься в кам'яновугільній смолі, існує безліч інших способівйого отримання:

1) Відновлюють5-хлоракрідін воднем над скелетним нікелевим каталізатором при атмосферномутиску і кімнатній температурі; утворюється акрідан потім окислюютьбіхроматом калію (відновлення зазвичай триває 3 години, вихід 80%).

2) Акрідонвідновлюють у киплячому аміловий спирт, поступово додаючи натрій;отриманий акрідан окислюють, як описано вище.

3) діфеніламіна-2-альдегіднагрівають із сірчаною кислотою при 100 В° (час реакції 1:00, вихід 97%). Альдегідотримують при нагріванні суміші бромбензол, 2-амінобензальдегіда, поташу і міді(Реакція протікає протягом приблизно 5:00, виходи виходятьрізні). Альдегід можна отримати також наступним методом:діфеніламіна-2-карбонову кислоту переводять в гідразід, який ацилирующей впіридині, вводячи залишок п-толуолсульфокіслоти; продукт реакції негайнообробляють розчином соди в гарячому гліколь. [2]

Так само відомо безлічінших способів отримання акридину: нагрівання діфеніламіна з мурашиноїкислотою або хлороформом, перегонка акрідона над цинком (якщо брати кількостіпонад 1 г, то реакція йде надзвичайно бурхливо) і піроліз бензіланіліна. Жоденз цих способів практично не дає задовільних результатів.

Похідні акридинумають жовтий, оранжевий і коричневий кольори. Їх отримують за схемою [1]:(Уравненіе2)

(2)

Приклади синтезу деякихпохідних акридину, що використовуються в якості барвників.

акридинового помаранчевий.Вихідними речовинами для його синтезу служать Нессім-диметиловий м-фенілендіаміні формальдегід, які при нагріванні конденсуються з утворенням похідногогідроакрідіна, окисляющегося киснем повітря в барвник: (уравненіе3)

(3)

акридинового жовтийполучається таким же способом з м-толуілендіамін і формальдегіду. [3]

1.2 Хімічні тафізичні властивості акридину і похідних

Конденсована системаскладається з двох бензольних і одного піридинового кілець, носить назвуакридину. Сполуки акридину добре кристалізуються, і більшість з них маєчітко виражені температури плавлення. [4,15]

Для акридину і йогопохідних характерні три ступені окислення.

З сполук з одногоступенем окислення можна легко отримати з'єднання з іншим ступенем окислення[1]. Акридину являє собою блідо-жовті кристали зі специфічнимподразнюючим запахом. Добре розчинний у більшості органічнихрозчинників, погано-у воді. Володіє ароматичними властивостями. У реакціїелектрофільного заміщення акридину вступає з працею і неоднозначно, томузаміщені зазвичай отримують з акрідона. [2]

акридину і його похідніхарактеризуються високим ступенем сполучення подвійних зв'язків, хімічноїстійкістю і є типовими ароматичними сполуками. Більшістьцих сполук забарвлене в кремовий або жовтий колір, але відомі також червоніі фіолетові речовини і невелика кількість блакитних і зелених. Більшість зних сильно флуоресціює в денному або в ультрафіолетовому світлі. Акридину іпохідні подразнюють слизові оболонки носа і очей. Ці явища носятьтимчасовий характер і їх легко можна уникнути. [1,8]

1.3 Область застосуванняпохідних акридину

акридину застосовують вЯк барвників. За хімічною природою, їх можна розбити на два класи. Допершого класу відносяться аміноакрідіни, вони застосовуються в якості барвниківосновного характеру для бавовни та інших видів целюлози, а також для шкіри.Другий клас барвників включає акрідони, молекули яких зазвичай складаються зп'яти-семи конденсованих кілець, в числі яких знаходиться ядро ​​антрахінону;вони застосовуються для кубового фарбування бавовни, льону та шовку. Для обробкивовни акридинового барвники непридатні, тому що не володіють необхідноюстійкістю.

Барвники, які єпохідними акрідона. Вони головним чином відносяться до розряду кубовихбарвників; кубові фарби нерозчинні вводі, але розчиняються в словалужного відновлення. Ці акрідонантрахінони мають червоний або пурпурнийколір і заповнюють, таким чином, прогалина в ряду антрахінонових кубовихбарвників, які не передають червонуватого відтінку. [1,14]

Так само похідніакридину отримали широке застосування в медицині, як імуностимулюючі тапротивірусні речовини. Використання похідних акридину в медициніпочалося з відкриття протималярійних властивостей акрихіну і антибактеріальнихвластивостей етакрідіна лактату. Однак біологічна активність препаратів групиакридину виявилася значно ширшою. Вони мають антибактеріальної,антипаразитарної, противірусною і протипухлинною активністю, вираженою врізного ступеня [18, 19].

В даний часдослідження у напрямку синтезу і дизайну нових противірусних тапротипухлинних препаратів акридинового ряду [18] і вивчення взаємодіїсполук цієї групи з ДНК-РНК [20] активно тривають. Великі кількостіаміноакрідінов використовуються для виготовлення таблеток, що застосовуються припрофілактиці та лікуванні септичних захворювань порожнини рота і носоглотки. [4,11]

В даний час ведетьсярозробка комплексних препаратів солей акрідоновой кислоти, не тількистимулюючих противірусну резистентність організму, але і володіють прямоюспецифічної противірусної активністю [9]. Більш того, вже проходятьклінічні випробування препарати, комплексно впливають на імунітет ізабезпечують захист проти особливо небезпечних вірусних інфекцій.

1.4 9-аміноакрідін

9-аміноакрідінявляє собою світло-жовтий порошок. [5,6]

Загальним методом синтезуаміноакрідонов служить відновлення аміно-і нітроакрідонов амальгамою натрію.[1]

Зазвичай нітроакрідонивідновлюють у спирті, хоча застосування води в якості розчинника даєтакі ж результати і пов'язане з меншими труднощами. "Перевосстановленіе"у відповідний акрідан є звичайним при роботі за цим методом. Виходиколиваються в межах - від 60 до 85%; проведення всього процесу займає близько6 ч. Каталітичне відновлення або відновлення в кислому середовищінітроакрідінов, економічно невигідно, хоча воно є єдиним методомсинтезу 1,3-діаміноакрідіна. 9-аміноакрідін можна от...римати декількомаспособами. Один з них - це отримання його з 9-хлоракрідіна нагріванням зкарбонатом амонію в присутності фенолу: [5,6] (рівняння 4)

(4)

9-аміноакрідін може бутитакож отриманий з акридину по реакції з амідом натрію (реакція Чичибабіна): [2](Рівняння 5)

(5)

9-аміноакрідін володієантисептичними властивостями. Відомо багато ліків на їх основі, наприкладтакі, як Ультоп, Спрайсел, Інгавірін, Кагоцел, Таміфлю, Аміксин, Арбідол,Циклоферон. [1,7,9,13] Синтез нових речовин в ряду аміноакрідінов являєсобою великий практичний інтерес. Було виявлено, що аміноакрідінизабарвлюють тільки ДНК і РНК, що містяться в клітинах хребетних, тобто здатнівибірково накопичуватися в клітинних ядрах та інших клітинних органелах,містять нуклеїнові кислоти. [20].

1.5 Орто-аминофенол

Орто-аминофенол -безбарвна кристалічна речовина, на повітрі швидко окислюється, набуваючитемно-коричневе забарвлення.

сульфірующій важче, ніжфеноли, причому утворюється З-аміно-4-гидроксибензолсульфокислота. Оскількио-аминофенол в кислому середовищі окислюється азотистої кислотою до хінонів,диазотируются НЕ аминофенол, а його гідрохлорид додаванням до його розчину нітритунатрію у відсутність додаткової кількості кислоти і в присутність еквівалентногокількості хлориду цинку або невеликого кол-ва сульфату міді або іншої соліміді. [12,14]

амінофеноли легкоутворюють N-ацілзамещенние при обробці, наприклад, ангідридами кислот.Про-аминофенол, схильний до замикання циклу, при ацилування в жорстких умовахперетворюється в заміщені бензоксазола, наприклад: (рівняння 6)

(6)

О-амінофеноли синтезуютьобмиленням 2-нітрохлорбензола розчином NaOH з подальшим відновленнямо-нітрофенолу воднем.

О-аминофенол використовуєтьсядля фарбування хутра і волосся. Він також застосовується в якості проявника вфотографії та проміжної ланки при виробництві фармацевтичних препаратів.[1,10]

акридинусинтез перекристалізація хроматографічний

2. Обговорення результатівексперименту

Метою даної курсовоїроботи є отримання 9-ортогідроксіфенілакрідіна. Для цього спочаткуотримали 9-хлоракрідін за методикою п.2.1 і рівнянню: (рівняння 7)

(7)

Для цього до сумішіакрідона і тетрагідрофурану (ТГФ) витриманого при 110 В° С додали PCl 3 . Контрольза ходом реакції вели по ТШХ. Масу вилили на лід і відфільтрували. Фільтрат залилидистильованою водою і додали 12%-й розчин аміаку до лужного середовища. Випавосад відфільтрували, промиваючи водою до нейтрального середовища. Потім віджали івисушили.

У підсумку отримали9-хлоракрідін масою 3,7 г, що становить 37% від теоретичного виходу.

Rf = 0,8 ("Силуфол"; толуол:ацетон: етанол = 10: 3: 2)

Ймовірно, недоцільновикористовувати PCl 3 для отримання 9-хлоракрідіна, так як невисокийвихід, а вигідніше використовувати суміш PCl 3 і PCl 5 .

Отримували 9-хлоракрідін закрідона, так як акридину в реакції електрофільного заміщення вступає зпрацею.

Щоб збільшити чистотуодержуваного 9-ортогідроксіфенілакрідіна необхідно піддати ортоамінофенолочищенню. Для цього орто-аминофенол розчинили при нагріванні в етиловому спирті,випав при охолодженні осад відфільтрували, промили етиловим спиртом, віджали івисушили при 90 про С. У підсумку отримали 4,4 г, що становить 73% відтеоретичного виходу.

Отриманеречовина являє собою світло-бежеві кристали, темніють на повітрі,тому зберігати ортоамінофенол потрібно в непрозорій тарі.

Потім ми отримували9-ортогідроксіфенілакрідін за методикою п2.3 і рівнянню: (рівняння 8)

(8)

Для цього до 9-хлоракрідінудодали безводний фенол нагріваючи, перемішували 25 хв при 70 В° С і до отриманого розплаву поступовододавали орто-аминофенол. Потім температуру суміші підняли до 100-120 В° С і нагріли при цій температурі, неприпиняючи перемішування.

Суміш охолодили і вилили вацетон, поміщений в охолоджуваний льодом склянку. Випав осад відфільтрували,промили, віджали, висушили на повітрі. Контроль за ходом реакції вели по ТШХ.

Rf = 0. ("Силуфол"; толуол:ацетон: етанол = 10: 3: 2)

Отримане речовинапіддали перекристалізації, для чого користувалися методикою п2.4. Отримали9-ортогідроксіфенілакрідін з виходом 82%. Речовина плавитися з розкладанням притемпературі 308-312 Вє С. Отримане речовина - дрібнокристалічний порошокоранжевого кольору. У кислому середовищі флуорісцірует помаранчевим, в лужному - жовтим.

Структуру отриманогоречовини підтверджували методом ІЧ-спектроскопії (рисунок А.1).

3. Експериментальначастина

Вихідні речовини передпроведенням реакцій піддавали аналізу хімічними та фізико-хімічнимиметодами. Очищення розчинників і приготування розчинів проводиласябезпосередньо перед початком експерименту.

Будова вихідних,проміжних і кінцевих продуктів реакцій підтверджували за допомогою методутонкошарової хроматографії та ІЧ-спектроскопії (ІЧ-Фур'є спектрометр типуIR-200, фірма Nicolet, таблетки в KBr)

Чистоту вихідних,проміжних і кінцевих продуктів реакцій перевіряли методом тонкошаровоїхроматографії. Склад і структуру продуктів реакції підтверджували данимитонкошарової хроматографії порівнянням з еталонними зразками. Обробкухроматограм проводили на високоефективних пластинах "Sorbfil". [21]

3.1 Отримання9-хлоракрідіна

(9)

У конічну плоскодоннуколбу, забезпечену зворотним холодильником, завантажують 10 г акрідона і 12 мл ТГФ. Сумішвитримують при 110 В° Сз додаванням PCl3 5 мл. Масу виливають на лід і відфільтровують. Фільтратпереносять в стакан на 100 мл, заливають 60 мл дистильованої води і додаютьпо краплях 12%-й розчин аміаку до лужного середовища. Суспензію фільтрують,промиваючи водою до нейтрального середовища. Осад віджимають і сушать на повітрі допостійної маси.

Отримане речовина -дрібнокристалічний порошок бежевого кольору. Вихід 3,7 (37%). Тпл. = 94 Вє С. R f = 0,53 ("Силуфол"; толуол:ацетон: етанол = 10: 3: 2)

3.2 Перекристалізаціяорто-амінофенолу

Щоб збільшити чистотуодержуваного 9-ортогідроксіфенілакрідіна необхідно піддати ортоамінофенолнаступної очищенню: 6 г орто-амінофенолу при нагріванні розчиняють в 80 млетилового спирту. Випав при охолодженні суміші бежевий кристалічний осад,фільтрують, промивають 5 мл етилового спирту, віджимають і сушать в сушильній шафіз примусовою циркуляцією повітря при Т = 90оС.

Отримане речовина являєсобою бежеві кристали, темніють на повітрі, тому зберігати орто-аминофенолпотрібно в непрозорій тарі.

Вихід: 4,4 г (73,0%).

3.3 Отримання9-ортогідроксіфенілакрідіна (рівняння 10)

(10)

У реактор завантажують 1,7 г 9-хлоракрідінаі 6,9 г безводного фенолу. Суміш нагрівають, перемішують 25 хв при 70 В° С і до отриманого розплаву поступовододають 0,8 г орто-амінофенолу. Потім температуру суміші піднімають до 100-120 В° С і нагрівають при цій температурі(Контроль за ходом реакції ведуть по ТШХ), не припиняючи перемішування.

Реакційну сумішохолоджують до 30 В° С ввиливають у 60-80 мл ацетону, поміщеного в охолоджуваний льодом склянку. Випавосад фільтрують, промивають 10-20 мл ацетону, віджимають, сушать на повітрі.

Отримане речовина -дрібнокристалічний порошок оранжевого кольору. Вихід 1,34 г (79%).

Rf = 0 ("Силуфол";толуол: ацетон: етанол = 10: 3: 2)

3.4 Перекристалізація9-ортогідроксіфенілакрідіна

До 0,2 г9-ортогідроксіфенілакрідіна доливають 15мл етилового спирту і нагрівають докипіння. Гарячий розчин охолоджують до кімнатної температури. Випали кристалифільтрують.

Отримане речовина -дрібнокристалічний порошок оранжевого кольору. Вихід 0,16 г (82%). Плавиться зрозкладанням при температурі 308-312 Вє С. ІЧ-спектр (KBr): 3371,89-2987,24 см -1 (NH st , OH st ), 3056,07 см -1 (arC-H st ), 1588,36-1559,09см ...-1 (C-C ar ), 1527,36см -1 (NH Оґ ),1462,93 см -1 (C = N st , C = C st ).

3.5 Методика проведенняхроматографічного аналізу

На відстані близько 2 смвід краю пластинки олівцем проводять стартову лінію. На стартову лініюкапіляром наносять досліджуваний розчин і розчини речовин-свідків. Діаметрплями повинен становити 2 - 3 мм. Пластинку висушують над плиткою. Цюоперацію при необхідності повторюють 2 - 3 рази.

Пластинку встановлюютьвертикально в камеру для хроматографування так, щоб її кінець пластини бувзанурений в елюент (система розчинників толуол: ацетон: етанол в об'ємномуспіввідношенні 10: 3: 2) не більше, ніж на 5 мм. Пляма має перебуває вищерівня елюента. Платівка не повинна торкатися стінок камери.

Процес припиняють післятого, як елюент пройде від лінії старту не менше 7см. Після цього пластинкувиймають, відзначають положення фронту елюента, ретельно висушують і поміщають вУФ-камеру, знаходять значення Rf:

Rf = l/L

де l - відстань міжстартовою лінією і центром точки речовини, мм;

L - відстань міжстартовою лінією і фронтом, мм.

Порівнюючи значення Rfречовин-свідків і точок речовин досліджуваного розчину, знаходять складсуміші. [16,17]

Rf (акрідона) = 0,51 ("Силуфол";толуол: ацетон: етанол = 10: 3: 2)

Rf (9-хлоракрідіна) =0,81 ("Силуфол"; толуол: ацетон: етанол = 10: 3: 2)

Rf(9-ортогідроксіфенілакрідіна) = 0 ("Силуфол"; толуол: ацетон: етанол= 10: 3: 2)

Висновок

Проведено аналізлітературних даних щодо похідних акридину. У літературі описаніспособи одержання, властивості та застосування акридину і похідних.

Проведено синтез9-хлоракрідіна з виходом 37%.

Здійснено синтез9-ортогідроксіфенілакрідіна реакцією 9-хлоракрідіна і орто-амінофенолу, з виходом82%.

Чистота отриманогоречовини підтверджена хроматографически, а структура - методомІЧ-спектроскопії.

Список використовуванихджерел

1.Гетероциклічніз'єднання, т. IV, під ред.

2.Хімічнаред. І.Л.

3.Органічна хімія.

4.В.І.

5.

6.Методи отримання

7.Ч. II.

8.ВластивостіА.А.

9.Москва,

10.

11.Органічна хімія. Том 1.

12.Л.С.

13.

14.Синтезиред. Б.І. Пер. з англ.

15.No

16.Основианалітичної хімії. Практичний посібник./Под ред. В.І./ Под ред.ПорівняльнийАвтореферат на здобуття наукового ступеня канд. мед.-

Додаток