Главная > Химия > Створення нових лікарських речовин

Створення нових лікарських речовин


24-01-2012, 17:20. Разместил: tester2

Введення

Незважаючи на досягнення сучасноїанестезії, тривають пошуки менш небезпечних засобів для наркозу, розробкарізних варіантів багатокомпонентного виборчого наркозу, що дозволяєзначно зменшити їх токсичність і побічні негативні впливи.

Створення нових лікарських речовинвключає 6 стадій:

1.Створеннялікарської речовини за допомогою комп'ютерного моделювання.

2.Лабораторнийсинтез.

3.Біоскрінінг ідоклінічні випробування.

4.Клінічнівипробування.

5.Промисловевиробництво.

6.Продаж.

Останнім часом комп'ютернемоделювання все більш впевнено входить у практику технології створення новихсинтетичних лікарських речовин [1]. Попередньо проведенийкомп'ютерний скринінг економить час, матеріали і сили при аналоговому пошукулікарських препаратів. В якості об'єкта дослідження вибраномісцевоанестезуючих препарат дикаїну, який має більш високий рівеньтоксичності в ряду своїх аналогів, але при цьому не замінимо в очній іоториноларингологічній практиці. Для зниження і збереження або посиленнямісцевоанестезуючого ефекту розробляються композиційні склади,додатково містять протигістамінні засоби, що містятьаміноблокатори, адреналін.

дикаїну відноситься до класу складнихефірів п -амінобензойної кислоти (ОІ-діметіламіноетіловий ефір п -бутіламінобензойнойкислоти гідрохлорид) [2]. Відстань CN в 2-аміноетанольной групівизначає двоточковий контакт молекули дикаїну з рецептором черездиполь-дипольна і іонне взаємодію.

В основу модифікування молекулидикаина для створення нових анестетиків нами покладено принцип введення хімічнихугруповань та фрагментів у існуючий анестезіофор, які посилюютьвзаємодія речовини з біорецептором, знижують токсичність і дають метаболітиз позитивним фармакодействіем.

Виходячи з цього нами запропонованінаступні варіанти нових молекулярних структур:

1.У бензельнікільце введена "облагороджує" карбоксильна група, діметіламіногруппазаміщена на більш фармакоактівную діетіламіногруппу.

2.Аліфатичний н -бутільнийрадикал заміщений на адреналіновий фрагмент.

3.Ароматичнаоснова п -амінобензойної кислоти заміщена на нікотинову кислоту.

4.Бензольні кільцезаміщено на піперідінового, характерне для ефективного анестетика промедол.

У роботі виконано комп'ютерне моделюваннявсіх зазначених структур із застосуванням програми HyperChem. На наступних етапах комп'ютерногоконструювання досліджена біологічна активність нових анестетиків ззастосуванням програми PASS.


1. Огляд літератури

1.1 Лікарські засоби

Незважаючи на величезний арсеналнаявних ліків, проблема вишукування нових високоефективних лікарськихзасобів залишається актуальною. Це зумовлено відсутністю або недостатньоюефективністю ліків для лікування деяких захворювань; наявність побічногодії деяких лікарських препаратів; обмеженнями терміну придатностілікарських препаратів; величезними термінами придатності лікарських препаратівабо їх лікарських форм.

Створення кожного нового оригінальноголікарської речовини є результатом розвитку фундаментальних знань тадосягнень медичних, біологічних, хімічних та інших наук, проведеннянапружених експериментальних досліджень, вкладення великих матеріальнихвитрат. Успіхи сучасної фармакотерапії з'явилися наслідком глибокихтеоретичних досліджень первинних механізмів гомеостазу, молекулярних основпатологічних процесів, відкриття і вивчення фізіологічно активнихз'єднань (гормони, медіатори, простагландини та ін) [3]. Отриманню новиххіміотерапевтичних засобів сприяли досягнення у вивченні первиннихмеханізмів інфекційних процесів і біохімії мікроорганізмів.

Лікарський засіб -однокомпонентний або комплексний склад, що володіє профілактичною і лікувальноюефективністю. Лікарська речовина - індивідуальна хімічна сполука,використовувана як лікарський засіб [4].

Лікарська форма - фізичнастан лікарського засобу, зручне для застосування [4].

Лікарський препарат - дозованелікарський засіб в адекватній для індивідуального застосуваннялікарській формі і оптимальним оформленням з додатком анотації про йоговластивостях і використанні [4].

В даний час кожнепотенційне лікарську речовину проходить 3 стадії вивчення:фармацевтичну, фармакокінетичні та фармакодинамічні.

Нафармацевтичної стадії встановлюють наявність корисної дії лікарськогоречовини, після чого воно піддається доклінічного вивчення іншихпоказників. Перш за все визначається гостра токсичність, тобто смертельнадоза для 50% опитаних тварин. Потім з'ясовується субхроніческая токсичність вумовах тривалого (кілька місяців) введення лікарської речовини втерапевтичних дозах. При цьому спостерігають можливі побічні ефекти іпатологічні зміни всіх систем організму: тератогенність, вплив нарепродуктивність і імунну систему, ембріотоксичність, мутагенність,канцерогенність, алергенність та інші шкідливі побічні дії. Після цьогоетапу лікарський засіб може бути допущено до клінічних випробувань.

Надругій стадії - фармакокінетичною - вивчають долю лікарської речовини ворганізмі: шляхи його введення і всмоктування, розподіл в біорідинах,проникнення через захисні бар'єри, доступ до органу-мішені, шляхи і швидкістьбіотрансформації шляхи виведення з організму (із сечею, калом, потом ідиханням).

На третій - фармакодинамічною -стадії вивчаються проблеми розпізнавання лікарської речовини (або йогометаболітів) мішенями і їх подальшої взаємодії. Мішенями можуть служитиоргани, тканини, клітини, клітинні мембрани, ферменти, нуклеїнові кислоти,регуляторні молекули (гормони, вітаміни, нейромедіатори і т.д.), а такожбіорецептори. Розглядаються питання структурної та стереоспеціфічнойкомплементарності взаємодіючих структур, функціонального і хімічноговідповідності лікарської речовини або метаболіту його рецептора.Взаємодія між лікарською речовиною і рецептором або акцептором,приводить до активації (стимулювання) або дезактивації (інгібування)біомішені і супроводжується відповіддю організму в цілому, в основномузабезпечується за рахунок слабких зв'язків - водневих, електростатичних,ван-дер-ваальсових, гідрофобних [5].

1.2 Створення та дослідження новихлікарських засобів. Основний напрямок пошуку

Створення нових лікарських речовинвиявилося можливим на основі досягнень в галузі органічної іфармацевтичної хімії, використання фізико-хімічних методів, проведеннятехнологічних, біотехнологічних та інших досліджень синтетичних іприродних сполук.

Загальноприйнятим фундаментом створеннятеорії цілеспрямованих пошуків тих чи інших груп лікарських препаратівє встановлення зв'язків між фармакологічною дією і фізичнимиособливостями [3].

В даний час пошук новихлікарських засобів ведеться за такими основними напрямками.

1. Емпіричневивчення того чи іншого виду фармакологічної активності різних речовин,отриманих хімічним шляхом. В основі цього вивчення лежить метод В«проб іпомилок В», при якому фармакологи беруть існуючі речовини та визначають здопомогою набору фармакологічних методик їх приналежність до тієї чи іншоїфармакологічної групи. Потім серед них відбирають найбільш активні речовини івстановлюють ступінь їх фармакологічної активності та токсичності попорівнянні з існуючими лікарськими засобами, які використовуються вЯк стандарт.

2. Другий напрямок полягає увідборі сполук з одним визначеним видом фармакологічної активності. Ценапрямок одержав назву спрямованого вишукування лікарських засобів.

Перевагацієї системи полягає в більш швидкому відборі фармакологічно активних речовин,а недоліком є ​​відсутність виявлення інших, може бути вельми ціннихвидів фармакологічної активності.

3. Наступненапрямок пошуку - модифікація структур існуючих лікарських засобів.Цей шлях пошуку нових лікарських засобів є тепер вельмипоширеним. Хіміки-синтетик...и замінюють у існуючому з'єднанні один радикал іншим, вводять до складувихідної молекули інші хімічні елементи або виробляють інші модифікації.Цей шлях дозволяє збільшити активність лікарського препарату, зробити йогодія більш виборчим, а також зменшити небажані сторони діїі його токсичність [4].

Цілеспрямованийсинтез лікарських речовин означає пошук речовин з наперед заданимифармакологічними властивостями. Синтез нових структур з передбачуваноюактивністю найчастіше проводиться в тому класі хімічних сполук, де вжезнайдені речовини, що володіють певною спрямованістю дії на данийорган або тканину.

Дляосновного скелета шуканого речовини можуть бути обрані також ті класихімічних сполук, до яких відносяться природні речовини, що беруть участь вздійсненні функцій організму. Цілеспрямований синтез фармакологічнихречовин важче вести в нових хімічних класах з'єднань через відсутністьнеобхідних початкових відомостей про зв'язки фармакологічної активності зіструктурою речовини. У цьому випадку необхідні дані про користь речовини абоелемента.

Далідо обраному основному скелету речовини додають різні радикали, якісприятимуть розчиненню речовини в ліпідах і воді. Синтезируемуюструктуру доцільно зробити розчинної одночасно і у воді, і в жирах зтією метою, щоб вона могла всмоктатися в кров, перейти з неї черезгематотканевие бар'єри в тканини і клітини і потім вступити в зв'язок з клітиннимимембранами або проникнути через них всередину клітини і з'єднатися з молекуламиядра і цитозолі [6].

Цілеспрямованийсинтез лікарських речовин стає вдалим, коли вдається знайти такуструктуру, яка за розміром, формою, просторовому положенню,електронно-протонним властивостям і ряду інших фізико-хімічних показниківбуде відповідати живий структурі, яка підлягає регулюванню.

Цілеспрямованийсинтез речовин переслідує не тільки практичну мету - отримання новихлікарських речовин з потрібними фармакологічними та біологічними властивостями,але і є одним з методів пізнання загальних і приватних закономірностейжиттєвих процесів. Для побудови теоретичних узагальнень необхідноподальше вивчення всіх фізико-хімічних характеристик молекули і з'ясуваннявирішальних змін у її структурі, що обумовлюють перехід одного видуактивності в інший.

Складаннякомбінованих препаратів є одним з найбільш ефективних шляхів пошукунових лікарських засобів. Принципи, на основі яких випростовуєбагатокомпонентні лікарські препарати можуть бути різними і змінюютьсяразом з методологією фармакології [7]. Розроблено основні принципи і правиласкладання комбінованих засобів.

Частішевсього в комбіновані засоби включаються лікарські речовини, якінадають дію на етіологію захворювання і основні ланки патогенезухвороби. В комбінований засіб зазвичай включаються лікарські речовини вмалих або середніх дозах, якщо між ними існують явища взаємного посиленнядії (потенціювання або підсумовування).

Комбіновані засоби,складені з урахуванням зазначених раціональних принципів, відрізняються тим, що вонивикликають значний лікувальний ефект при відсутності або мінімумі негативнихявищ. Останнє їх властивість обумовлена ​​введенням малих доз окремихінгредієнтів. Істотна перевага малих доз полягає і в тому що вони непорушують природних захисних або компенсаторних механізмів організму.

Комбінованіпрепарати складаються також і за принципом включення в них таких додатковихінгредієнтів, які усувають негативну дію основного речовини.

Комбінованіпрепарати складаються з включенням різних коригуючих засобів,усувають небажані властивості основних лікарських речовин (запах, смак,роздратування) або регулюючих швидкість звільнення лікарської речовини злікарської форми або швидкість всмоктування його в кров.

Раціональнескладання комбінованих засобів дозволяє цілеспрямовано збільшитифармакотерапевтический ефект і усунути або зменшити можливі негативністорони дії лікарських засобів на організм.

Прикомбінуванні лікарських засобів окремі компоненти повинні бутисумісні між собою у фізико-хімічному, фармакодинамічну іфармакокінетичному відносинах [8].

1.3 Ролькомп'ютера при створенні нових лікарських засобів

Щорічнохіміки синтезують, виділяють і характеризують від 100 до 200 тисяч нових речовин.Багато з цих речовин проходять первинні випробування на виявлення тієї чи іншоїбіологічної активності. Цей етап пошуку лікарської речовини називаютьскринінгом. Скринінг проводять в біологічних лабораторіях на живих клітинах,мікроорганізмах або шматочках живих тканин, на здорових або спеціальнозатриманих тварин: на мишах, щурах, морських свинках, собаках.

Прицьому з сотень речовин відбираються декілька найбільш активних препаратів,які потім передаються на поглиблення випробування. Якщо висока активністьречовини підтверджується, то його всебічно вивчають для визначення токсичностіі побічних ефектів, при відсутності або незначності яких проводятькінетичні випробування на людях.

Вважаєтьсянеобхідним, щоб всі нові синтезовані речовини були піддані первиннимвипробуванням. Очевидно, що можливість випробувати всі нові з'єднання на всінові з'єднання на всі потрібні види активності поки залишається малореальною. ВНині існує можливість визначення потенціалу їх біоактивностішляхом комп'ютерного аналізу [1]. Достатньо лише ввести в комп'ютер відомості пробудову речовини. По закінченні комп'ютерного аналізу оператор отримуєрекомендації про доцільність чи недоцільність випробувань даногоречовини на той чи інший вид активності. Скринінг економить час, матеріали ісили при аналоговому пошуку лікарських речовин.

Вданий час також користуються методом хімічного модифікування структуривідомих синтетичних і природних лікарських речовин. Цей метод єінтуїтивним, умоглядним. З його допомогою виходячи з аналогії двох структурбіоактивності відомого речовини як би переносять на нове з'єднання.

Методмолекулярного моделювання в поєднанні з рентгеноструктурним аналізомдозволяє встановити стехереохіміческіе особливості молекули лікарськогоречовини і біорецептора, конфігурацію їх хіральних центрів, виміряти відстаньміж окремими атомами, групами атомів або між зарядами в разіцвиттер-іонних структур ліки і біорецепторного ділянки його захоплення.Отримані таким чином дані дозволяють більш цілеспрямовано проводитисинтези біоактивних молекул із заданими на молекулярному рівні параметрами.Цей метод був успішно використаний в синтезі високоефективних анальгетиків -аналогів морфіну, а також для отримання ряду лікарських речовин, що діютьна центральну нервову систему подібно до природного нейромедіатора Оі -аміномасляної кислоти. Широкий розвиток отримали методи комбінаторної хімії.

Методкомбінаторної хімії виник і почав швидко розвиватися в 1990-х роках, як частиназагальної стратегії відкриття нових лікарських речовин.

Стратегіякомбінаторної хімії заснована на недавній розробці декількох революційниххімічних і біологічних методів паралельного синтезу і випробування великоїчисла з'єднань. Була створена техніка, що дозволяє синтезувати в розчиніабо на твердих підкладках від сотень до декількох тисяч нових сполук в день ішвидко їх тестувати у вигляді сумішей або після виділення індивідуальних речовин.У сукупності з автоматизацією синтез цілих сімейств речовини вимагаєзначно менше витрат реагентів при величезному зростанні продуктивності [9].

1.4 Молекулярнемоделювання за допомогою програми HyperChem

Молекулярне моделювання - складнамережу різних наук, що знаходить застосування в нанотехнології, в молекулярнійбіології, квантової хімії та біотехнології.

Молекулярне моделювання молода, затребуванаі бурхливо розвивається наука.

На сьогоднішній день методи квантовоїхімії і молекулярної динаміки набули широкого поширення в чисельномумоделюванні електронної та атомної структур складних систем молекулярних,кристалічних і перехідних розмірів. Це пов'язано з технологічним розвиткомвідповідного математичного заб...езпечення. Зараз у світі функціонуєдосить багато сучасних обчислювальних комплексів, що реалізують методиквантової хімії та молекулярної динаміки. Використання багатьох з цих методівзабезпечується програмою Hyper Chem длямолекулярного моделювання.

HyperChem - комплексний програмнийпродукт, призначений для завдань молекулярного моделювання. Він включає всебе програми, що реалізують методи молекулярної механіки, квантової хімії тамолекулярної динаміки. Силові поля, які можуть використовуватися в HyperChem -Реалізовані

ролей. В

В даний час для вивченняВгеометрії.

параметрів.

задач.

комплексах.

з'єднань.

Правильнішепростір.

молекул.

1.5 ВизначенняПоказано,одиниці.першого і другого роду.експерименті.

В·ділити, якітести найбільш адекватні для вивчення біологічної активності конкретногохімічної сполуки.

В·виявити новіефекти і механізми дії для раніше вивчених речовин;

В·відібрати найбільшймовірні базові структури нових ліків з необхідним біологічною дієюсеред доступних для скринінгу хімічних сполук.

Система PASS дозволяє отриматипрогноз спектру біологічної активності 1000 речовин на звичайному персональному комп'ютеріменш ніж за одну хвилину. Оскільки прогноз виконується за структурною формулоюречовини, він може бути виконаний вже на стадії планування синтезу [11].

Застосовність PASS для вирішенняпрактичних завдань продемонстрована в численних експериментах.Прогнозовані види активності підтверджені для речовин різних хімічнихкласів, що виявляють різноманітні ефекти: протибактеріальний,антиаритмічний, протипухлинний, гепатопротекторний, антиамнестична,противоспалительное, антиоксидантний та ін

Із застосуванням PASS за підтримкигранту CRDF (RC1-2064) був виконаний прогноз спектру біологічної активностідля 250000 хімічних сполук.

Крім того, якщо, поряд з основнимдією, відомий перелік небажаних побічних ефектів, то при відборіперспективних для досліджень з'єднань можна керуватисякомбінованим критерієм:

В·наявність упрогнозованому спектрі необхідних ефектів/механізмів;

В·відсутність небажанихефектів/механізмів.

Природно, що при розглядівсього списку, що включає понад 400 прогнозованих PASS C & T видів активності, можна скласти велику кількість комбінацій із потрібних інебажаних ефектів.

Для їх аналізу співробітник Лабораторіїструктурно-функціонального конструювання ліків НДІ Біомедхіміі РАМН А. А.Лагуніна розробив спеціальну комп'ютерну систему інтерпретації спектрівбіологічної активності речовин IBIAC , засновану на знаннях провідомих взаємозв'язках між фармакологічними ефектами і механізмом діїбіологічно активних речовин (більш 2000 термінів, що описують біологічнуактивність).

З використанням системи IBIAC генерація переліку ефектів, відповідних певному механізму дії і,навпаки, списку ймовірних механізмів, відповідальних за проявпевного ефекту, здійснюється автоматично [12].

Оскільки прогноз спектрубіологічної активності здійснюється на основі структурної формулихімічної сполуки, він може бути виконаний вже на етапі плануваннясинтезу.

У підсумку будуть синтезовані лишедеякі з теоретично можливих похідних, найбільшою міроюзадовольняють критеріям завдання.

Необхідно відзначити, що прогнозспектру біологічної активності можливий для низькомолекулярних органічних(Drug-like) з'єднань, структура яких не відрізняється принципово відречовин навчальної вибірки. Не має сенсу прогноз для синтетичних ібіополімерів, для неорганічних речовин і т.п [13, 14, 15, 16].


1.6 Місцевоанестезуючізасоби

Незважаючина досягнення сучасної анестезії, тривають пошуки менш небезпечних засобівдля наркозу, розробка різних варіантів багатокомпонентного виборчогонаркозу, що дозволяє значно знизити дози використовуваних засобів, зменшитиїх токсичність і побічні негативні впливи. Відомо, щомісцевоанестезуючі засоби знижують чутливість закінчень аферентнихнервових волокон, і пригнічують проведення збудження по нервових волокнах.Викликають місцеву втрату чутливості. І в першу чергу вони усуваютьпочуття болю, у зв'язку з чим їх використовують головним чином для місцевогознеболювання (анестезії) [17].

Доанестезуючих засобів пред'являють певні вимоги. Перш за все вониповинні мати високу вибірковість дії, не надаючи негативноговпливу ні на нервові елементи, ні на навколишні тканини. Короткий латентнийперіод, висока ефективність при різних видах місцевої анестезії, певнатривалість дії. Бажано, щоб вони звужували кровоносні судини.Це істотний момент, оскільки звуження судин підсилює анестезію, знижуєкровотеча із тканин, а так само зменшує можливість токсичних ефектівзатримуючи всмоктування анестетика. Так само до числа важливих характеристик відносятьсянизька токсичність і мінімальні побічні ефекти.

ВНині в медичній практиці використовується безлічмісцевоанестезуючих речовин з різним ступенем активності і різноїтривалістю дії.

Зазастосування в клінічній практиці місцеві анестетики поділяються на:

1) засоби,вживані тільки для поверхневої анестезії: кокаїн, дикаїну (тетракаїн),бензокаїн (анестезин), бупівакаїн (піромекаін);

2) засоби,застосовувані для інфільтраційної та провідникової анестезії: новокаїн (прокаїн),тримекаин, бутівокаін, ізокаін, Ультракаїн.

3) кошти,застосовувані для всіх видів анестезії: лідокаїн (кскаін).

Захімічною будовою місцевоанестезуючі речовини можна розділити на двігрупи:

1) складніефіри: кокаїн, дикаїну, бензокаїн, прокаїн;

2) заміщеніаміди кислот: лідокаїн, трімекаін, бупівакаїн, булекаін.

дикаїнузастосовується для поверхневої анестезії. Під впливом місцевих анестетиків взакінчення нерва і в самому нерві припиняється електрохімічний процес,здійснює пересування іонів через мембрану і поширення нервовихімпульсів. Область закінчення чутливих нервів знаходиться під регулюючимвпливом системи медіаторних рецепторів, сінергентное взаємодія, якихзабезпечує більш ефективне развітєє гальмування.

Такж відомо, що в присутності протівогистамінних засобів (димедрол), м -холіноблокаторів (атропін) і адренаніла посилюється місцевоанестезуючих ефект[18].

дикаїнуявляє собою -діметіламіноетіловй ефір п - бутіламінобензойной кислоти гідрохлорид).

Працюючинад комп'ютерним дизайном місцевоанестезуючого препарату дикаїну, був проведенийінформаційний аналіз даного препарату в порівнянні з іншими засобами,такими як бензокаїн (анестезин), бумекаін. У ході аналізу було встановлено,що дикаїн є ефективним місцевоанестезуючу засобом, значнопереважаючим за активності кокаїн (приблизно в 10 разів), він також перевершуєкокаїн по токсичності (у 2-5 разів).

Застосовуютьдикаїн в очній практиці у вигляді 0,1% розчину при вимірюванні внутрішньоочноготиску, у вигляді 0,25-1% або 2% розчину при видаленні сторонніх тіл. Дикаїн ввідміну від кокаїну не впливає на внутрішньоочний тиск, не розширює зіниці.При необхідності тривалої анестезії використовують очні плівки з дикаїном(0,75 см) виготовлені на основі біорозчинність полімеру.

Анестезіофорнойгрупою є діалкіламіноацетанілід. Відстань між і атомами визначаєдвоточковий контакт молекули дикаїну з рецептором через диполь-дипольна ііонне взаємодію. У структуру молекули дикаїну входить фрагмент біогенногоречовини коламіна, похідні якого надають протигістамінні ефект.Дикаїн активніше анестезину і новокаїну, але токсичніша їх у кілька разів. Впроведенні подальшого аналізу були запропоновані варіанти нових структур для комп'ютерногоаналізу.


2.Методична частина

2.1 Характеристика об'єктадослідження

Температура плавлення 147-150. З'єднання представляєбілий кристалічний порошок без запаху. Легко... розчинний у воді і спирті.Дикаїн сильне місцевоанестезуючу засіб, що володіє високою токсичністю.Застосовують в очній та оториноларингологічній практиці при деякихоперативних втручаннях, а також для анестезії.

2.1. 1 Характеристика приладів

Методи дослідження проводили здопомогою програми Hyper Chem.

2.1. 2 Методика виконання

Побудувати молекули за допомогою програмиHyperChem.

Послідовність дії:

1.Запуск програми Hyper Chem.

2.Створення молекули:

- миша встановлюють на пункт меню "Build", клацанням по лівій кнопцірозгортають меню і вибирають "Default atoms";

- встановлюють покажчик курсору врежимі побудови молекулярних моделей; для цього у верхньому рядку вибираютьнеобхідний вид курсора і клацають лівою кнопкою мишки;

- в розгорнутій на екраніперіодичній таблиці вибирають цікавить атом;

-зв'язок між атомами позначають, натискаючи ліву кнопку миші в положення одного затомів, і, утримуючи її, пересувають курсор до іншого атому; потім кнопкувідпускають, типи зв'язків задають. Полуторні зв'язку ароматичного кільцяпозначаються пунктирною лінією. Їх можна намалювати за допомогою подвійного L-клацання поблизу однієї з внутрішніхсторін кільця;

-побудовану модель автоматично доповнюють атомами водню; для цього мишавстановлюють на пункт меню "Build",клацанням по лівій кнопці розгортають меню і вибирають "Add Hydrogens".

-для усунення неточностей виконаного малюнка миша встановлюють на пунктменю "Build", клацанням по лівій кнопцірозгортають меню і вибирають "Model build"; данакоманда коректує міжатомні відстані та кути.

За допомогою програми Нурег Chem:

-курсор миші встановлюють на пункт меню "Setup", вибирають метод молекулярної механіки),встановлюють "ММ";

-запускають процес оптимізації геометрії шляхом вибору пункту меню "Compute", далі вибирають "Geometry Optimize";

Визначеннягеометричних характеристик (довжин зв'язків і валентних кутів):

-вибирають курсор у вигляді двох концентричних кіл, ставлять цей курсор наодин з цікавлячих атомів, натискають ліву кнопку миші і, не відпускаючи її,підводять курсор до наступного атому (для вимірювання довжини зв'язку) або до атома,що знаходиться через один від вихідного (для вимірювання величини валентного кута); потім кнопку відпускають.

Внижньому рядку екрана з'явиться значення довжини зв'язку (Е) або валентного кута(Град.).

- впункті меню "File, вибирають"Start Log" (створення файлу звіту); файлу дають назву івстановлюють "Quantumprint level "= 9;

- впункті меню "Setup",вибирають "Semiempirical methods"; в розкрився віконечкувстановлюють "MNDO";

-встановлюють відповідний заряд і мультіплетность у відповідних полях;

-запускають процес розрахунку з оптимізацією геометрії шляхом вибору пункту меню"Compute", вибирають "Geometry Optimize";

-розрахунок закінчується, коли в нижньому рядку вікна з'являється напис Conv = YES "- закривають файл звіту (. log file) шляхом вибору пункту меню" File ", вибирають" Stop Log ".

Графічнезображення ВЗМО і НВМО.

-для отримання графічного зображення молекулярної орбіталі вибирають пунктменю "Compute", вибирають "Orbitals";

-вибирають номер потрібної молекулярної орбіталі, і встановлюють "3D";

-отриману картинку можна скопіювати, використовуючи пункт меню "Edit" і далі "Copy image".

- вибирають пункт меню "Compute", потім "Plot molecularproperties ";

-вибирають "electrostatic potencial" і встановлюють"3D". Позитивний знак електростатичного потенціалу відображаєтьсязеленим кольором. В області неподілених пар на атомах азоту, кисню та інелектростатичний потенціал негативний, що відображається червоним кольором.

-виділити в намальованою молекулі зв'язок;

- вменю Comput і вибрати пункт Potencial;

-задати початкову (InitialBond Angle), кінцеву (Final Bond Angl) довжини зв'язку і крок (Step) з яким будуть автоматичнопроводитися розрахунки.

-післярозрахунків машина побудує на екрані графік зміни потенційної енергіїобраної зв'язку від величини розтягування.


2.2 Визначення біологічноїактивності молекул за допомогою програми PASS

2.2. 1 Методика виконання

Побудувати молекули за допомогоюпрограми Isis Draw.

Послідовність дії:

1.Запуск програми Isis Draw.

2.Створення молекули:

- миша встановлюють на клавішу "Single Bound" для того, що б зобразити фрагмент зв'язку;

- встановлюють покажчик курсору наклавішу "Atom" для того, що б вибиратицікавить атом;

-побудовану модель зберігають, встановлюючи курсор на пункт меню "File", потім "Export", встановлюють на "Molfile" і зберігають в директорію Isis Draw.

Послідовність дії:

1.Запуск програми PASS.

2. Дослідженнябіологічної активності:

- миша встановлюють на пункт меню "File", потім "Open Base" вибираємо "passdemo.SAR" і натискаємо "Відкрити";

- встановлюють покажчик курсору наклавішу "Predict and Save Prediction as Text files", тип файлів вибираємо "mol", натискаємо "Відкрити", потім зберігаємо як "txt", відкриваємо збережений файл івивчаємо біологічну активність.


3. Результати експерименту та їхобговорення

3.1 Розробка нових молекулярнихструктур на основі дикаїну

Незважаючина досягнення сучасної анестезії, тривають пошуки менш небезпечних засобівдля наркозу, розробка різних варіантів багатокомпонентного виборчогонаркозу, що дозволяє значно знизити дози використовуваних засобів, зменшитиїх токсичність і побічні негативні впливи [19]. Останнім часом методикомп'ютерного моделювання все більш входять в практику технології створеннянових синтетичних лікарських речовин [9]. Цей підхід дозволяє встановитистехіометричні особливості молекули лікарського з'єднання, вимірятивідстань між окремими атомами, визначити потенціал біоактивності,комплементарність взаємодії з біорецепторним ділянкою. Одержувані такимчином дані дозволяють більш цілеспрямовано проводити синтези біоактивнихмолекул із заданими на молекулярному рівні параметрами, що значноекономить час, матеріали і сили при аналоговому пошуку лікарських речовин.

дикаїнузастосовується для поверхневої анестезії. Під впливом місцевих анестетиків взакінчення нерва і в самому нерві припиняється електрохімічний процес,здійснює пересування іонів через мембрану і поширення нервовихімпульсів. Область закінчення чутливих нервів знаходиться під регулюючимвпливом системи медіаторних рецепторів, сінергентное взаємодія, якихзабезпечує більш ефективний розвиток гальмування. Відомо, що в присутностіпротівогистамінних засобів (димедрол), м- холіноблокаторів (атропін) і адреналіну посилюється місцевоанестезуючихефект [20].

дикаїнувідноситься до класу складних ефірів п -амінобензойної кислоти(О’-діметіламіноетіловий ефір п -бутіламінобеізойной кислотигідрохлорид) [8].


Анестезіофорнойгрупою є діалкіламіноацетанілід. Відстань між і атомами визначаєдвоточковий контакт молекули дикаїну з рецептором через диполь-дипольна ііонне взаємодію. У структуру молекули дикаїну входить фрагмент біогенногоречовини коламіна (2-аміноетанола), похідні якого надаютьпротигістамінні ефект. Дикаїн активніше своїх аналогів (анестезину іновокаїну), але і токсичніша їх у кілька разів. Його використовують головним чином вочної та оториноларингологічній практиці.

Намизапропоновані варіанти нових структур для комп'ютерного дизайну молекули дикаїну зметою зниження його токсичності із збереженням або навіть посиленням анестезуючихвластивостей.

Введення в бензольні кільцеВ«ОблагораживающейВ» карбоксильної групи і заміна діметіламіногруппи на більшфармакоактівную діетіланіногруппу дозволить знизити токсичність сполуки,полегшити гідроліз складн...оефірний зв'язку з вивільненням антигістамінногофрагмента - діетіламіноетанола.

аліфатичних радикал н -бутилв структурі дикаина підсилює фармакологічний ефект. При заміні його наадреналіновий фрагмент очікується отримати більш яскраве анестезуючу дію.


До теперішнього часу відомо, щобіологічні системи не роблять різниці між плоскими кільцями, тому призаміні ароматичної основи н -амінобензойної кислоти на нікотинову (абоізонікотинової) кислоту змінюється полярність молекули, полегшується завданнявведення різних заступників у ароматичне кільце. До того ж,амінопроізводние нікотинової кислоти (кордіамін) є стимуляторамицентральної нервової системи.

Один з найбільш ефективниханестетиків, промедол, містить у структурі замість ароматичного піридиновогокільця піперідінового, що є передумовою для модифікації молекулидикаїну.


3.2 Результати досліджень за допомогоюпрограми HyperChem

Таблиця 1

Довжина зв'язку або валентний кут Дані ММ розрахунку Дані MNDO розрахунку Довідкові величини

С1-С2

С2-С3

С3-С4

С4-N5

N5-C6

C6-C7

C7-C9

C9-C11

C10-C11

C8-C10

C6-C8

C11-C12

C12-O13

C12-O14

O14-C15

C15-C16

C16-N17

N17-C19

N17-C18

C1-C2-C3

С2-С3-С4

C3-C4-N5

N5-C6-C8

N5-C6-C7

C6-C7-C9

C7-C9-C11

C9-C11-C10

C11-C10-C8

C10-C8-C6

C8-C6-C7

C9-C11-C12

C10-C11-C12

C12-O14-C15

O14-C15-C16

C15-C16-N17

C16-N17-C18

C16-N17-C19

C18-N17-C19

1,53442

1,53705

1,53626

1,44712 ​​

1,35045

1,34373

1,34335

1,34525

1,3446

1,34261

1,34354

1,36294

1,21202

1,35065

1,40995

1.53635

1,45672

1,45174

1,45291

111,792

113,518

109,67

118,219

123,605

120,397

120,124

119,658

119,913

120,666

119,242

119,948

122,115

118,556

107,759

113,916

111,47

113,282

111,148

1,53158

1,54128

1,54862

1,46777

1,41076

1,41935

1,40351

1,41482

1,41571

1,40009

1,42528

1,49637

1,22988

1,36302

1,41167

1,56222

1,47112

1,46359

1,46386

114,547

113,518

111,073

118,219

123,605

120,589

121,461

117,898

121,164

120,879

117,974

119,948

122,115

124,819

107,759

109,436

116,806

117,015

116,056

1,534

1,536

1,539

1,456

1,411

1,393

1,355

1,381

1,392

1,356

1,352

1,383

1,218

1,386

1,382

1,559

1,493

1,432

1,451

113,125

113,529

110,053

118,953

123,983

120,159

120,956

В областікута.

Таблиця 2

1,483

1,502

1,551

1,413


В областіПровівшиПровівшиз'єднання.

Таблиця 3

121

1,413

1,551

В областіежду атомами N11-С13. Задаємо початкові величинипочаткова довжина зв'язку 2,36; кінцева довжина зв'язку 5,666; крок 0,1. Провівширозрахунки, зобразимо графік зміни потенційної енергії зв'язку N11-С13 від величини розтягування.

Зміна потенційної енергіїкутового напруги C19-О21-С22.

Досліджуємо кут між атомами C19-О21-С22. Задаємо початкові величинипочатковий кут 70; кінцевий 130; крок 10. Провівши розрахунки, зобразимо графікзміни енергії кутового напруги при зміні величини кута.

Оптимізація геометрії та розрахунокпараметрів молекули методом молекулярної механіки (ММ + і MNDO метод).

Таблиця 4

Довжина зв'язку або валентний кут Дані ММ розрахунку Дані MNDO розрахунку Довідкові величини

С1-С2

С2-С3

С3-С4

С4-N5

N5-C6

C6-C7

C7-C8

C41-C8

C9-C41

C5-C9

C7-C10

C10-O11

C10-O12

O12-C13

C13-C14

C14-N15

N15-C16

N15-C17

C1-C1-C3

C2-C3-C4

C3-C4-N5

C4-N5-C6

C4-N5-C9

N5-C6-C7

C6-C7-C8

C7-C8-C41

C8-C41-C9

C41-C9-N5

C9-N5-C6

C6-C7-C10

C8-C7-C10

C7-C10-C11

C7-C10-O12

C10-O12-O13

O12-C13-C14

C13-C14-N15

C14-N15-C16

C14-N15-C17

C16-N15-C17

1,53455

1,53762

1,5369

1,468

1,45685

1,5104

1,34294

1,34042

1,33896

1,35217

1,36168

1,21147

1,34976

1,41025

1,53651

1,45706

1,45297

1,4518

111,892

111,685

111,781

122,06

119,167

114,299

120,314

120,526

122,338

123,23

118,447

121,465

118,218

117,423

122,29

118,494

107,986

113,797

111,518

113,334

111,185

1,53153

1,54118

1,55042

1,47213

1,4767

1,51705

1,36463

1,44632

1,36782

1,39475

1,49687

1,22888

1,36285

1,41128

1,56218

1,47138

1,46379

1,46434

114,534

113,462

113,494

118,349

119,969

113,836

121,488

120,452

120,512

121,692

121,63

116,046

122,464

126,415

113,517

125,248

107,536

109,6

116,738

116,78

115,933

1,532

1,538

1,542

1,468

1,463

1,517

1,352

1,395

1,338

1,394

1,419

1,226

1,339

1,411

1,541

1,468

1,462

1,468

113,589

113,452

113,642

119,486

119,165

113,863

121,488

120,526

121,514

122,945

119,449

120,064

118,218

126,435

122,651

125,984

107,892

110,674

115,465

115,639

113,746

Порівнюючи отримані результати, обидваметоду мають невеликі відхилення.

Розташування молекули трохизмінюється в залежності від заст...осовуваного методу.

Позитивний знакелектростатичного потенціалу стає зеленим. В областінеподілених пар на атомах азоту, кисню електричний потенціалнегативний, що відображається червоним кольором.

Зміна потенційної енергії зв'язкуС4-N5.

Досліджувана зв'язок між атомами С4-N5. Задаємо початкові величинипочаткова довжина зв'язку 0,972; кінцева довжина зв'язку 2,972; крок 0,1. Провівширозрахунки, зобразимо графік зміни потенційної енергії зв'язку С4-N5 від величини розтягування.

Зміна потенційної енергіїкутового напруги C2-C3-С4.

Досліджуємо кут між атомами C2-C3-С4. Задаємо початкові величини початковий кут 50; кінцевий140; крок 10. Провівши розрахунки, зобразимо графік зміни енергії кутовогонапруги при зміні величини кута.

Оптимізація геометрії та розрахунокпараметрів молекули методом молекулярної механіки (ММ + і MNDO метод).

- Проведення оптимізації молекули.

ММ + метод.

Таблиця 5

Довжина зв'язку або валентний кут Дані ММ розрахунку Дані MNDO розрахунку Довідкові величини

С1-С2

С2-С3

С3-С4

С4-N5

N5-C6

C6-C8

C8-C10

C9-C10

C7-C9

N5-C7

C10-C11

C11-O12

C11-O13

O13-C14

C14-C15

C15-N16

N16-C17

N16-C18

C1-C2-C3

C2-C3-C4

C3-C4-N5

C4-N5-C7

C4-N5-C6

N5-C7-C9

C7-C9-C10

C9-C10-C8

C6-C8-C10

C8-C6-N5

C6-N5-C7

C10-C11-O12

C9-C10-C11

C8-C10-C11

C10-C11-O13

O12-C11-O13

C11-O13-C14

C13-C14-C15

C14-C15-N16

C15-N16-C17

C15-N16-C18

1,53461

1,53838

1,53856

1,45536

1,45232

1,53586

1,53611

1,53558

1,536

1,4525

1,52029

1,20871

1,34376

1,40919

1,53584

1,45663

1,45283

1,45193

111,827

111,685

116,445

113,912

113,888

111,468

110,753

108,473

112,918

111,794

116,304

127,3

110,877

112,884

112,782

119,917

125,512

107,339

109,614

116,591

116,809

1,53147

1,54129

1,55152

1,47019

1,46727

1,54676

1,54834

1,54919

1,5454

1,46687

1,54228

1,22757

1,36181

1,41133

1,56262

1,47096

1,46422

1,4643

114,597

113,519

116,865

117,555

117,81

111,826

113,034

111,009

112,918

111,794

116,304

127,3

110,877

112,884

112,782

119,917

125,512

107,339

109,614

116,591

116,809

1,533

1,539

1,542

1,467

1,467

1,539

1,539

1,542

1,542

1,468

1,534

1,213

1,352

1,412

1,556

1,472

1,468

1,464

113,654

113,512

116,865

116,526

116,956

111,429

111,485

111,006

112,918

111,783

116,304

127,3

110,563

112,853

112,782

119,456

125,654

107,339

110,369

115,654

116,809

Порівнюючи отримані результати, обидваметоду мають невеликі відхилення.

Розташування молекули трохизмінюється в залежності від застосовуваного методу.

Позитивний знакелектростатичного потенціалу стає зеленим. В областінеподілених пар на атомах азоту, кисню електричний потенціал негативний,що відображається червоним кольором.

Зміна потенційної енергії зв'язкуС4-N5.

Досліджувана зв'язок між атомами С4-N5. Задаємо початкові величинипочаткова довжина зв'язку 0,97; кінцева довжина зв'язку 2,97; крок 0,1. Провівширозрахунки, зобразимо графік зміни потенційної енергії зв'язку С4-N5 від величини розтягування.

Зміна потенційної енергіїкутового напруги C2-C3-С4.

Досліджуємо кут між атомами C2-C3-С4. Задаємо початкові величини початковий кут 50; кінцевий140; крок 10. Провівши розрахунки, зобразимо графік зміни енергії кутовогонапруги при зміні величини кута.

3.3 Дослідження біологічноїактивності за допомогою програми PASS

У роботі виконано дослідженнябіологічної активності всіх молекулярних структур за допомогою програми PASS згідно з методикою п.2.2.

дикаїну

Якщо величина P a близька до одиниці, то речовина може виявитися близьким аналогом відомих препаратів.

Базовіструктури ліків, що володіють істотною новизною, доцільно відбирати змасиву доступних речовин з'єднання з P a <0.7. Ризик отриманнянегативного результату в експерименті тим більше, чим менше величина P a ,однак і новизна такої структури (при підтвердженні прогнозу в експерименті)буде більш високою [12]. PaPi:

0.6030.023 спазмолітик,

0.5110.048 судинорозширювальний засіб,

0.4050.015 антагоніст кальцієвих каналів,

0.3500.107 антигіпертензивний,

0.3230.166 токсичний,

0.1140.098 агоніст ОІ - адренорецепторів,

0.2190.214 тератоген,

0.0920.091 антагоніст ОІ - адренорецепторів.

1. Структура 1 (карбоксіструктура).

PaPi:

0.5910.025 спазмолітик,

0.3670.095 судинорозширювальний засіб,

0.2640.051 антагоніст кальцієвих каналів,

0.3310.160 токсичний,

0.3010.142 антигіпертензивний,

0.2110.144 діуретик,

0.2330.195 тератоген,

0.1130.101 агоніст ОІ - адренорецепторів,

0.0920.090 антагоніст ОІ - адренорецепторів.

2. Структура 2 (адреноструктура).

PaPi:


0.6200.021 спазмолітик,

0.4720.059 судинорозширювальний засіб,

0.3620.020 антагоніст кальцієвих каналів,

0.2180.041 агоніст дофаміну,

0.1280.020 агоніст Д2 дофаміну,

0.2910.188 токсичний,

0.1440.041 агоніст ОІ1 - адренорецепторів,

0.1390.043 агоніст ОІ - адренорецепторів,

0.2430.182 тератоген,

0.2370.211 антигіпертензивний,

0.1330.119 агоніст О± - адренорецепторів.

3. Структура 3 (нікотіноструктура).

PaPi:

0.6830.017 судинорозширювальний засіб,

0.5480.031 спазмолітик,

0.3260.026 антагоніст кальцієвих каналів,

0.3640.098 антигіпертензивний,

0.1710.066 агоніст дофаміну. ​​

4. Структура 4(Піперідіноструктура).


PaPi:

0.6800.015 спазмолітик,

0.5370.042 судинорозширювальний засіб,

0.4110.014 антагоніст кальцієвих каналів,

0.4020.078 антигіпертензивний,

0.2330.051 антагоніст О±1 - адренорецепторів,

0.2530.075 агоніст О± - адреноблокаторами

0.2160.081 антагоніст адреналіну.

Після дослідження біологічноїактивності ряду речовин можна зробити висновок, що всі структури володіютьновизною. Є велика ймовірність, що вони будуть володіти спазмолитической,судинорозширювальну активність і є антагоністами кальцієвих каналів.

Сумарно характеристики біологічноїактивності всіх молекулярних структур запропоновані в таблиці 6.

Таблиця 6

Характерис-тика фармако-логічної активності Основ-ная струк-туру Модифіковані структури

дикаїну

Структура 1

Карбокси-структура

Структура 2

Адрено-структура

Структура 3

нікотин-структура

Структура 4

Піперідіноструктура

1. Спазмолітик 0,603 0,023 0,591 0,025 0,620 0,021 0,683 0,017 0,680 0,015 2. Сосудорасші-ряющее засіб 0,511 0,048 0,367 0,095 0,472 0,059 0,548 0,031 0,537 0,042 3. Антагоніст кальцієвих каналів 0,405 0,015 0,264 0,051 0,362 0,020 0,326 0,026 0,411 0,014 4. Антігіпер-тензівний 0,350 0,107 0,301 0,142 0,237 0,211 0,364 0,098 0,402 0,078 5. Агоніст ОІ-адренорецепторів 0,114 0,098 0,113 0,101 0,139 0,043 6. Токсичний 0,323 0,166 0,331 0,160 0,291 0,188 7. Тератоген 0,219 0,214 0,233 0,195 0,243 0,182 8. Антагоніст ОІ-адрено-рецепторів 0,092 0,091 0,092 0,09 9. Діуретик 0,211 0,144

10. агоніст-адрено-рецепторів

0,144 0,041 11. Агоніст О±-адрено-рецепторів 0,133 0,119 0,253 0,075

12. Антагоніст-адрено-рецепторів

0,233 0,051

Короткий опис позицій проявленоїфармакологічної активності.

1. Спазмолітик.

Лікарський засіб, що знижуєтонус і рухову активність гладких м'язів; застосовують для попередження абоусунення спазмів гладком'язових органів.

За механізмом діїспазмолітичні засоби ділять на міотропної і нейротропні. Міотропнуспазмолітичні засоби знижують тонус гладком'язових органів шляхом прямоговпливу на біохімічні процеси в гладком'язових клітинах. Нейротропніспазмолітичні засоби надають спазмолітичний ефект шляхом порушенняпередачі нервових імпульсів у вегетативних гангліях або в області закінченьвегетативних нервів, стимулюючих гладкі м'язи [19].

2. Судинорозширювальний засіб(О‘-і ОІ-адреноблокатори).

Лікарський засіб, що викликаєрозширення кровоносних судин.

За принципом дії розрізняютьнейротропні, міотропної судинорозширювальні засоби, антагоністи кальцію тасудинорозширювальні засоби, що впливають на гуморальну регуляцію судинноготонусу.

До нейротропним судинорозширювальнимзасобів відносять препарати, що впливають на ефективну іннервацію судин [18].

3. Антагоніст кальцієвихканалів.

Механізм судинорозширювального діїпрепаратів групи антагоністів кальцію пов'язують з блокадою кальцієвих каналів,що призводить до утруднення проникнення іонів кальцію всередину клітини ірозслабленню гладкої мускулатури. З числа антагоністів кальцію в медичнійпрактиці широко використовується верапаміл і ніфедипін, які застосовують уосновному як антиангінальні засоби [18, 20].

4. Антигіпертензивний.

Антигіпертензивний - властивістьречовини, що перешкоджає підвищенню гідростатичного тиску в порожниніорганізму, порожнистих органах і судинах.

Антигіпертензивні речовиниперешкоджають розвитку гіпертензивного синдрому - симптомокомплексу,обумовленого стабільним або прогресуючим поведінкою внутрішньочерепноготиску [8].

5. Токсичний.

Токсичність - властивість речовинисинтетичного та природного походження при надходженні в організм вкількості, що перевищує міру їх фармакологічної активності, що виражається ввиникненні токсичних ефектів різної спрямованості, інтенсивності ітривалості аж до розвитку отруєння [20].

6. Агоніст ОІ-адренорецепторів.

Агоніст ОІ-адренорецепторів -лікарська речовина, яка прикріплюючись до ОІ-адренорецепторів,індукує ефективне конформационное зміна [3].

7. Тератоген.

тератогени - фактор, що викликаєрозвиток вроджених вад [5].

8. АнтагоністОІ-адренорецепторів.

Антагоніст ОІ-адренорецепторів -лікарська речовина, яка прикріплюється до ОІ-адренорецепторів, неіндукує ефективного конфігураційного зміни.

ОІ-адренолитики блокуютьОІ-адренорецептори, що здійснюють симпатичну іннервацію серця(Збудження) і гальмування гладеньких м'язів бронхів, шлунка, деяких судин,війкового м'яза, поперечносмугастих м'язів, а також регуляцію глікогенолізу іліполізу [7].

9. Діуретик.

Діуретики (сечогінні засоби) -лікарські засоби, що збільшують виділення нирками іонів натрію і води івикликають у зв'язку з цим зменшення вмісту рідини в тканинах і серознихпорожнинах організму.

Основним і практично важливимефектом сечогінного засобу є збільшення виділення іонів натрію.

Одночасно з виділенням натріюсечогінні засоби сприяють виділенню інших іонів [19].

10. Агоніст-адренорецепторів.

Агоніст-адренорецепторів- Речовина, яка за допомогою прикріплення до рецептора індукує ефективнеконформационное зміна.

-адренорецептори опосередковують впливкатехоламінів на серце, гладкі м'язи шлунково-кишкового тракту і, можливо,ліполітичний ефект КА [7].

11. АгоністО±-адренорецепторів.

Агоніст О±-адренорецепторів -речовина, яка за допомогою прикріплення до О±-адренорецепторів індукуютьефективне конформационное зміна.

О±-адренорецептори здійснюютьзбудження гладких м'язів судин, гладких утворень шкіри, слизових оболонок,органів черевної порожнини, селезінки, сфінктерів шлунково-кишкового тракту ісечового міхура, м'яза, що розширює зіницю і ін СильнеО±-адренолітична дію роблять похідніОІ-галоідоалкіламіна, які викликають необоротну блокаду адренореактівниесистем [7].

12. Агоніст О±-адренорецепторів.

Агоніст О±-адренорецепторів... -речовина, яка за допомогою прикріплення до О±-адренорецепторів індукуютьефективне конформационное зміна.

О±-адренорецептори здійснюютьзбудження гладких м'язів судин, гладких утворень шкіри, слизових оболонок,органів черевної порожнини, селезінки, сфінктерів шлунково-кишкового тракту ісечового міхура, м'яза, що розширює зіницю і ін СильнеО±-адренолітична дію роблять похідніОІ-галоідоалкіламіна, які викликають необоротну блокаду адренореактівниесистем [7].

З таблиці 6 видно, що порігінгібування практично длявсіх видів біологічної активності незначний, тому надаліпорівняльний аналіз фармакоактівності будемо проводити по порогу активності. Одночасно наведемозначення програми PASS в умовні відсотки щодобазової структури - дикаїну, прінемая його характеристики за 100%.


Таблиця 7

дикаїну Карбокси-структура Адрено-структура нікотин-структура Піперідно-структура 1. Спазмолітик 100 (0,603) 98,00 (0,591) 102,82 (0,620) 113,27 (0,693) 112,77 (0,680) 2. Сосудорасшіря-ющее 100 (0,511) 71,82 (0,367) 92,37 (0,472) 107,24 (0,548) 105,09 (0,537) 3. Антагоніст Ca каналів 100 (0,405) 65,19 (0,264) 89,38 (0,362) 80,49 (0,326) 101,48 (0,411) 4. Антігіпертен-зівний 100 (0,350) 86,00 (0,301) 67,71 (0,237) 104,00 (0,364) 114,8 (0,402) 5. Агоніст ОІ-адренорецеп-торів 100 (0,114) 99,12 (0,113) 119,30 (0,139) 6. Токсичність 100 (0,323) 102,48 (0,331) 90,09 (0,291) 7. Тератоген 100 (0,219) 106,39 (0,233) 110,96 (0,243) 8. Антагоніст ОІ-адренорецеп-торів 100 (0,092) 100 (0,092) 9. Діуретик (0,211)

10. Агоніст-адренорецеп-торів

(0,144) 11 Агоніст О±-адренорецеп-торів (0,133) (0,253)

Антагоніст-адренорецеп-торів

(0,233)

Порівнюючи характеристикифармакологічних структур і їх співвідношення, можна зробити наступні висновки.

1.Чим більшепоказник спазмолітичних властивостей, тим більше анестезуючий ефект.

2.Чим меншепоказник судинорозширювального властивості, тим більше анестезуючий ефект.

3.Чим більшепоказник антагоніст кальцієвих каналів, тим більше анестезуючий ефект.

4.Чим більшеантигіпертензивний показник, тим менше токсичність.

5.Чим більшепоказник судинорозширювального кошти, тим менше токсичність.

6.Появадіуретичних властивостей знижує токсичність.

7.Поява О±,ОІ-антагоністів адренорецепторів зменшує токсичність.

У нашій роботі для комплексної оцінкианестезуючих і токсичних властивостей пропонується використовувати інтегральніпоказники.

Розрахунок інтегральних показниківпроводили за формулою 1.

;

де-інтегральнийкоефіцієнт анестезуючою активності. -Порігактивності кожного i - видуфармакологічної дії, що впливає на анестезуючий ефект. -Поріг активності дикаинапо відповідному виду. n - число видівфармакологічної дії, що впливає на анестезуючий ефект.

Для сумарної оцінки токсичних

;


токсичність.

Таблиця 8

0,5 0,5 - -

З таблиці видно, що за

Таким чином, результати

4.в себе:

1)Розрахунок заробітної

2)Витрати на

3)Витрати наРоботар.

1)

2)Фонд соціального

3)

4)Фонд страхування

Амортизація

б Інформаційна програма HyperChem 30000 Заробітна плата 19222 Амортизація 1920 Витрати на електроенергію 844,8

РАЗОМ

51986


Список літератури

1.Поройков В.В.Комп'ютерне пророкування біологічної активності речовин: межі можливого.Хімія в Росії, 1999, № 2, 8-12.

2.Кнунянц І. Л.Хімічна енциклопедія. Видавництво "Радянська енциклопедія"Москва, 1988.

3.Кукес В. Г.,Стародубцева О. К. Фармакологія та фармакотерапія. - М.: ГЕОТАР - МЕД, 2004.

4.Бєліков В. Г.Фармацевтична хімія. - М.: Вища школа, 1985

5.Харкевич Д.А.Фармакологія, четверте видання, Москва, 1993.

6.Солдотенков А.Т., Колядіна Н. М., Шендрик І. В. Основи органічної хімії лікарськихречовин. - М.: МІН, 2003.

7.Аляутдін Р. Н.Фармакологія. - Підручник для вузів, Москва, 2004.

8.Ланса Л., ЛейсіЧ., Голдман. М. Фармакологічний довідник, Москва, 2000 р.

9.Поройков В.В.,Філімонов Д.А. Комп'ютерний прогноз біологічної активності хімічнихсполук як основа для пошуку і оптимізації базових структур нових ліків.У СБ: Азотисті гетероцикли та алкалоїди. Москва: Ірідіум-прес, 2001, т.1,с.123-129.

10.PoroikovVV, Filimonov DA, Borodina Yu.V., Lagunin AA, Kos A. Robustness ofbiol...ogical activity spectra predicting by computer program PASS fornon-congeneric sets of chemical compounds. J. Chem. Inform. Comput. Sci., 2000, 40 (6), 1349-1355.

11.AnzaliS., Barnickel G., Cezanne B., Krug M., Filimonov D., Poroikov V. Discriminatingbetween drugs and nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances(PASS). J. Med. Chem., 2001, 4 (15), 2432-2437.

12.Лагуніна А.А.,Філімонов Д.А., Поройков В.В. Комп'ютерний пошук потенційнихантигіпертензивних з'єднань комбінованої дії. Хім.-фарм. журн.,2001, 35 (7), 28-34.

13.FilimonovD., Poroikov V., Borodina Yu., Gloriozova T. Chemical similarity assessmentthrough multilevel neighborhoods of atoms: definition and comparison with theother descriptors. J. Chem. Inf. Comput. Sci., 1999, 39 (4), 666-670.

14.LaguninA., Stepanchikova A., Filimonov D., Poroikov V. PASS: prediction of activityspectra for biologically active substances. Bioinformatics, 2000, 16 (8),747-748.

15.PoroikovV., Akimov D., Shabelnikova E., Filimonov D. Top 200 medicines: can new actionsbe discovered through computer-aided prediction? SAR and QSAR in EnvironmentalResearch, 2001, 12 (4), 327-344.

16.PoroikovV., Filimonov D. Computer-aided prediction of biological activity spectra.Application for finding and optimization of new leads. Rational Approaches toDrug Design, Eds. H.-D. Holtje, W.Sippl, Prous Science, Barcelona, ​​2001,p.403-407.

17.Кудрін А. Н.Фармакологія, Москва "Медицина", 1991.

18.Лоуренс Д. Р.,Беннетт П. Н. Браун М. Дж. Фармакологія. Видання друге. Москва, 2002.

19.Кудрін А. Н.Фармакологія. - М.: Медицина, 2001.

20.Лоуренс Д. Р.,Беннетт П. Н. Фармакологія Том 1. Москва, 1993.