мононуклеарних ОНКОГЕНЕЗ
Введення
злоякісний мононуклеарний захворювання лікування
онкогенезу (Грец. onkos - маса, наріст, пухлина; genesis - розвиток) - багатоступінчастий механізм виникнення, росту та розвитку злоякісного процесу.
Згідно вищезазначеному визначенню онкогенез складається з трьох основних процесів, причому кожний наступний - є результат попереднього, кожен має свої відмітні особливості і онкогенез може закінчитися на кожному з них.
У сучасній онкології найбільш спірним є основної або фундаментальне питання - природи злоякісного процесу, оскільки досі тривають суперечки про походження злоякісних клітин.
Ми не сподіваємося охопити всю проблему онкогенезу, та це в принципі і не можливо зробити. Наше завдання створити просту доступну для розуміння універсальну теорію, де багато визнані факти знайшли б своє місце.
1. Злоякісна клітина
У доступній літературі є описи молекулярно-генетичних механізмів онкогенезу. Спробуємо підсумувати і проаналізувати основні його положення:
1-я стадія (ініціації) - Під канцерогенним впливом (іонізуюче випромінювання, ендо-та екзоканцерогени, віруси) поряд з відносно нейтральними ушкодженнями геному, можуть відбуватися значущі мутації в онкогенів і антіонкогенов. При цьому виникає характерний спектр порушень на генному, хромосомних і геномних рівнях: ампліфікації (збільшення копийности генів), делеції, інсерцій, транслокації, микромутации (точкове заміни, мікроделеції, мікроінсерціі) та ін
Умови ініціації:
- ініціатор (Іонізуюче випромінювання, ендо-та екзоканцерогени, віруси) повинен бути застосований одноразово і короткочасно, причому від дози ініціатора залежить частота виникнення злоякісного процесу - чим сильніше, тим вірніше;
- ініціація може відбуватися тільки під час мітозу клітини, тобто в зоні природної інтенсивної проліферації соматичних клітин;
- більш ймовірно, що ініціація станеться в зоні з хронічно посиленою проліферацією, стимульованої зовнішнім або внутрішнім впливом, тобто певні хронічні процеси в організмі-носії, повинні постійно підтримувати посилену проліферацію соматичних клітин;
- ініціація незворотна, тобто порушення на генному, хромосомних і геномних рівнях не можна відновити до нормального стану;
- ініціація повинна повністю припинитися і тільки після цього може впливати промотор, тобто необхідна зміна умов знаходження клітини: ініціація повинна відбуватися, коли клітина знаходиться в одних умовах, а подальше вплив на клітку (промоція), коли клітина зі зміненим генотипом знаходиться вже абсолютно в інших умовах існування і мікрооточення;
- враховуючи, що в злоякісної клітці проявляються ембріональні риси, то проліферуюча зона повинна мати свій початок з ембріонального періоду розвитку організму, а також в період трансформації нормальної пролиферирующей соматичної клітини в злоякісну клітину повинні бути створені умови, подібні ембріональним;
- відомо, що злоякісні клітини мають різний рівень потентності: від уніпотентной до поліпотентної, тобто рівень потентності клітини-попередниці в процесі трансформації в первинну стволову злоякісну клітину повинен бути досить високим - уніпотентний або поліпотентні;
- Шимків Р.Н. (1981 ): мінімальна частота злоякісних новоутворень переданих по спадщину складає в середньому 7% (1-15% за даними різних авторів, по різних онкологічних захворювань), тобто в середньому в 7% випадків, виникають злоякісні захворювання, що передаються у спадок В«кровнимВ» родичам. Тут етап ініціації не обов'язковий, необоротні зміни генотипу ядерної ДНК вже передані у спадок.
Таким чином , одноразове і короткочасне канцерогенний вплив, призводить до незворотних генотипів змінам ядерної ДНК пролиферирующей соматичної клітини. Однак для В«зародженняВ» стовбурової злоякісної клітини однієї ініціації недостатньо.
2-я стадія (промоції): генотипічно змінена клітка піддається впливу промотору в умовах відмінних від первісного стану. В першу чергу, впливу піддаються клітинна мембрана і цитоплазма. Структурні зміни клітинної мембрани і хімічні зміни в цитоплазмі клітини, впливають на прояв генотипових змін ядерної ДНК - епігенетичні механізм.
Умови промоції:
- промоція ефективна тільки після ініціації і, більш того, після повного припинення впливу ініціатора, тобто ініційована клітина повинна знаходитися в інших умови існування і мікрооточення;
- інтервал між ініціацією і промоцією не впливає на кінцеву частоту злоякісних новоутворень, тобто тривалість життя ініційованої клітини може бути варіабельний, але бажано, якомога довше (Місяці, роки);
- промотор повинен впливати на ініційовану клітку тривало і безперервно, тобто ініційована клітина з тривалим життєвим циклом повинна знаходитися в певних ізольованих умовах, коли агресивну дію на неї може тривати порівняно довго (місяці, роки);
- промотор повинен надавати різноманітне вплив на ініційовану клітку: структурну організацію клітинної мембрани із зміною її виборчої проникності, хімічний стан цитоплазми, клітинну диференціацію, можливість блоку міжклітинних зв'язків та ін;
- промоція оборотна на початку стадії, тобто початкові прояви впливу промотору, можуть зникнути, і клітина повернеться до свого ініційованого станом;
- Варбург О.Г. (1956): злоякісні клітини виникають шляхом відбору при порушенні дихання нормальних клітин, в умовах з низьким вмістом кисню або безкисневому середовищі. Більшість клітин в цих умовах гинуть, а ті, які в процесі відбору змінюють свій обмін у бік інтенсивного гліколізу, тобто безкисневого звільнення енергії - виживають, розмножуються і через ряд поколінь утворюють злоякісний вогнище.
Таким чином , проліферуюча соматична клітина, що має генотипічну зміни ядерної ДНК, потрапляє в В«суперумовахВ», де піддається тривалому і безперервному (Місяці, роки) агресивному впливу в умовах безкисневому середовища. В результаті вона набуває епігенетичні зміни - структурні порушення клітинної мембрани і хімічні зміни в цитоплазмі.
В даний час вважається, що генотипічну і епігенетичні зміни пролиферирующей соматичної клітини, є підготовчими і, в теж час, пусковими до механізму власне трансформації в стволову злоякісну клітину. Неодмінною умовою для здійснення механізму трансформації є достатня ізоляція від впливу організму-носія.
2. Злоякісні захворювання
Всі злоякісні захворювання людини поділяються на дві основні групи: гемобластози і солідні пухлини. Принцип підрозділу заснований на різної локалізації злоякісного процесу і відомої схожості злоякісних клітин з нормальними клітинами мікрооточення.
Питання про походження злоякісних захворювань залишається суперечливим, незважаючи на наявну велику інформацію і численні фактичні дані. І якщо раніше говорили про гістогенез - тканинному походження, то зараз вже можна говорити про цітогенезе - клітинному походження злоякісних новоутворень.
Вважається найбільш вивченим цітогенез злоякісних захворювань кровотворної і лімфоїдної тканини, в основі якого покладено вчення про стовбурові та полустволовая клітинах-попередниках кровотворення. Цітогенез солідних пухлин досі не вивчений, немає чіткого подання з яких клітин-попередників виникають злоякісні клітини. Саме тому ми і будемо розглядати в основному питання, що стосуються солідних пухлин, проводячи можливу аналогію з гемобластозами.
Загальні ознаки гемобластозів і солідних пухлин:
1. Етіологія: хімічні речовини (ендо-і екзоканцерогени), іонізуюче випромінювання, віруси.
2. Патогенез: генотипічну зміни ядерної ДНК і епігенетичні зміни - поруше...
