Механізми канцерогенезу
Різноманітність канцерогенних чинників і що випливає з цього факту визнання безсумнівною поліетіологічності пухлин наводять на думку про множинність шляхів виникнення цих захворювань. Причин раку, дійсно, багато, але всі канцерогени повинні мати загальний кінцевий шлях реалізації свого ефекту - вони повинні якимось чином зачіпати молекулу клітинної ДНК.
До теперішнього часу було запропоновано безліч концепцій, що намагаються пояснити механізми перетворення нормальної клітини в ракову. Більшість з цих теорій має лише історичний інтерес чи входить як складова частина в прийняту в Нині більшістю патологів універсальну теорію онкогенезу - теорію онкогенів.
Основні положення теорії онкогенів були сформульовані на початку 70-х рр.. XX в. К. НіеЬпег і С. Тобаго, які висловили припущення, що в генетичному апараті кожної нормальної клітини містяться гени, при невчасній активації або наг рушении функції яких нормальна клітина може перетворитися на ракову. Ці гени отримали назву В«протоонкогениВ». Прото-онкогенів - це звичайні (Нормальні) клітинні гени, які контролюють ріст, розмноження і диференціювання клітин. Деякі протоонкогени працюють лише на ранніх етапах онтогенезу, інші функціонують і в диференційованих клітинах, однак робота цих генів перебуває під жорстким контролем.
В результаті мутації самих протоонкогенів або стійкого зміни їх активності після мутації регуляторних генів відбувається перетворення протоонкогена в клітинний онкоген. Отже, поява онкогена пов'язано з неадекватною (Кількісною, якісною або тимчасової) експресією (або активацією) протоонкогена.
Як відомо, загальне число генів у геномі людини - близько 100 000. Серед них є близько 100 дійсних протоонкогенів, тобто клітинних генів, порушення нормальної функції яких може призвести до їх перетворенню в онкогени і до пухлинної трансформації клітки. Протоонкргени тканеспеціфічни. На сьогоднішній день вже виявлено більше 50 протоонкргенов, об'єднаних у сім основних типів.
Можливі, наступні причини трансформації протоонкргена в онкоген: точкова мутація, транслокація або внутріхромосомная перебудова, ампліфікація, активація генів-енхансери і (або) пригнічення сайденсеров, транедукція протронкогенов вірусами, активація промотора клітинного онкогена вбудувати геномом вірусу.
Для фенотипического прояви дефекту протоонкогена досить мутації тільки одного його алелі, т. е, мутація, що перетворює Протоонкоген в онкоген, домінантна.
Перетворення протоонкогена в онкоген призводить до синтезу онкобелка - у кількісному або якісному відношенні з-трансформаційних змін продукту протоонкогена. Онкобілок з'являється в клітці лібр в збільшеній кількості, або набуває змінену структуру та властивості, що забезпечує даному білку підвищену активність і порушує його реакцію на регуляторні впливи. По локалізації в клітині розрізняють ядерні, цитоплазматичні та мембранні онкобелкі.
Ядерні онкобелкі (наприклад, mуc, fоs, myb), працюючи в ядрі, виконують роль індукторів та репрессоров геному. З їх впливом пов'язаний синтез ракової клітиною незвичайних для даної ста-. дні онтогенезу або для даної тканини білків (ембріональних і гетероорганних антигенів, ектопічних гормонів і т. п.). Цітоплаз-автоматично онкобелкі (fрs, mos, fms) є протєїнкиназамі, що здійснюють модифікацію різних клітинних білків шляхом фосфорилювання залишків тирозину, серину або треоніну. Ці онкобелкі відповідальні за зміни клітинного метаболізму і придбання фенотипу, типового для пухлинної клітини. Онкобелкі, локалізовані на зовнішній клітинній мембрані (srе, abl, ras), можуть виступати в якості рецепторів для природних чинників зростання або самі виконувати роль факторів росту, що спонукають клітину до поділу навіть у відсутність зовнішнього стимулу.
Під впливом онкобелков порушується регуляція клітинного Ц росту, проліферації та диференціювання, створюються умови для прискореної реплікації ДНК і безперервного поділу клітини.
"Це гени-супресори опутсолейілі антіонкогени, що є фунюцібнальнимі антагвгастамі онкогенів. В даний час виявлено понад 10 антіонкогенову функція яких полягає в попередженні трансформації протоонкогенів в активні онкогени, збереженні клітин, індукції апоптозу у разі порушення структури ДНК.
Найбільш вивченим з антіонхогенов в даний час є ген, що кодує білок р53 (Р - В«proteinВ»; 53 - молекулярна маса 53 кДа). Встановлено, що р53 - це ядерний фосфопротеинов, присутній у невеликих кількостях у всіх клітинах. Рівень р53 в нормальних клітинах різко зростає після впливу агентів, що ушкоджують ДНК, наприклад після дії іонізуючої радіації, УФ-променів, різних хімічних мутагенів, гіпоксії.
антіонкогенов функцію виконують і синтезовані клітинами різних тканин поліаміни - спермін і спермидин. Ці речовини беруть участь у регуляції клітинної проліферації ідіффе-ренціровкі, їх рівень збільшується при зростанні і регенерації тканин. В Водночас поліаміни стабілізують хроматин і ядерні білки за рахунок утворення комплексів з негативно зарядженими групами білків і ДНК. Зниження рівня поліамінів приводите йндукцда апоптозу.
З вищевикладеного випливає, що в основі сучасних уявлень про механізми канцерогенезу лежить передумова, що злоякісна трансформація клітини виникає в результаті різних генетичних подій, що перетворюють протоон-когени в онкогени, і (або) инактивирующих гени, які здійснюють відбір, знищення і обмеження проліферації мутантних клітин.
В розвитку метастазів розрізняються наступні етапи:
1) інвазія - проникнення ракових клітин в посудину або суміжну тканину;
2) транспорт - Перенесення ракових кліток кров'ю або лімфою;
3) імплантація - Вихід ракової клітини з посудини і фіксація на В«чужому поліВ» (при відсутності наступної фази утворюються В«дрімаючіВ» метастази);
4) активація - розмноження пухлинних клітин з формуванням вторинного вогнища пухлинного росту (метастазу). : Існують три шляхи метастазування:
1) лімфогенний - по лімфатичних судинах;
2) гематогенний - по кровоносних судинах;
3) тканинний - по міжтканинних просторів від однієї з дотичних тканин до інший.
Так, наприклад при раю молочної залози найбільш часто метастазування відбувається за лімфатичних шляхах в регіонарні лімфатичні вузли: Місце метастазування може залежати від особливостей кровопостачання та архітектоніки судинного русла органу.
Важливим чинником, що визначає можливість росту пухлини на В«чужому поліВ», є її неоваскуляризация. Пухлина, діаметр якої перевищує 2-4 мм, потребує формуванні нових капілярних судин, так як її харчування вже не може забезпечуватися тільки за рахунок дифузії. Пухлинні клітини здатні продукувати фактори, що стимулюють ангіогенез.
Ці речовини забезпечують вростання судин в пухлинний осередок шляхом міграції в нього ендотеліальних клітин, що вистилають предсуществующие дрібні венули з прилеглої сполучної тканини, і їх розмноження.
Фактори, що сприяють канцерогенезу
Виділяють наступні фактори, що сприяють канцерогенезу.
1. Спадкова схильність. Наявність сімейних форм раку, коли серед членів однієї сім'ї в декількох поколіннях виявляється рак однієї і тієї ж локалізації. Так, наявність у матері раку молочної залози підвищує ризик виявлення раку цієї локалізації у пробанда в 5 разів, а наявність у матері і сестри-в 10-15 разів.
В більшості випадків спадкова схильність до раку у людини органоспецифічних і передається полігенно.
2. Імунодепресія. Захист організму від зростаючої пухлини забезпечується механізмами клітинного і-у меншій мірі-гуморального імунітету.
Імунна система розпізнає ракові клітини, викликає їх руйнування або стримує розмноження, інгібуючи фазу промоції.
Моноцити і макрофаги здійснюють специфічний кил-лінг ракових кл...
