СТАБІЛЬНІСТЬ І ТЕРМІНИ ПРИДАТНОСТІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
1. Стабільність як фактор якості лікарських засобів
Стабільність (стійкість) Л В і його якість тісно пов'язані між собою. Дослідження стабільності ЛЗ в залежності від різних факторів, встановлення термінів придатності ЛВ - одна з найважливіших проблем, вирішенням якою займаються фахівці різних областей фармації, в тому числі фармацевтичної хімії.
Критерієм стабільності служить збереження якості Л В. Зниження кількісного вмісту фармакологічно активної речовини в ЛС підтверджує його нестабільність. Цей процес характеризується константою швидкості розкладання Л В. Зменшення кількісного вмісту не повинне супроводжуватися утворенням токсичних продуктів або зміною фізико-хімічних властивостей Л В. Як правило, зменшення кількості ЛВ на 10% не повинне відбуватися протягом 3-4 років в готових лікарських формах і протягом 3 міс. в ЛС, що наготовлюють в умовах аптеки.
Під терміном придатності лікарських засобів розуміють період часу, протягом якого вони повинні повністю зберігати свою терапевтичну активність, нешкідливість і за рівнем якісних і кількісних характеристик відповідати вимогам ГФ або ФС (ФС11), в відповідно до яких були випущені і зберігалися в умовах, пред розсуд зазначеними статтями.
Після закінчення терміну придатності ЛЗ не може бути використано без переконтролю якості і відповідної зміни встановленого терміну придатності. Існує певний взаємозв'язок між поняттям В«термін придатностіВ», мають тимчасової сенс, і поняттям В«стабільністьВ», обумовлює якість Л С (його стійкість).
Розкладання Л В можна встановити за зовнішнім виглядом. Однак утворення продуктів розкладання не завжди супроводжується помітним зниженням фармакологічної активності. Це пояснюється тим, що зовнішні зміни можуть бути викликані розкладанням незначної кількості ЛВ з утворенням нетоксичних або індиферентних продуктів розкладання. Нормативна документація допускає певну кількість таких домішок у Л В. Іноді зовнішній вигляд Л С змін не зазнає, а при хімічному дослідженні виявляються домішки продуктів розкладання, що відрізняються токсичністю або інший спрямованістю фармакологічної дії. Контроль наявності таких домішок суворо регламентований НД.
Стабільність - одна з найважливіших характеристик лікарського кошти. Підприємство медичної промисловості має гарантувати зміст терапевтичної дози JIB в ЛФ протягом певного терміну. Це відображають в ФС або ФСП.
Питанням стабільності ЛЗ почали приділяти увагу вже в ті роки, коли налагоджувалося їх перше промислове виробництво, Однак підхід до цієї проблеми був чисто емпіричний. Оцінка якості здійснювалася по зміні смаку. кольору, консистенції, утворенню осаду і т.д. Лише в останні десятиліття дослідження стабільності поставлено на наукову основу. Цьому сприяли розвиток фундаментальних досліджень в галузі хімії, біології, фізії. створення нових високочутливих методів фізико-хімічного аналізу, успіхи фармацевтичної науки.
Підвищення стабільності може бути досягнуто на основі дослідження механізму хімічних процесів, що відбуваються при зберіганні ЛЗ, і створення способів інгібування цих процесів. Вирішення цих завдань можливе лише за допомогою сучасних методів аналізу ЛВ в присутності продуктів їх розкладу. Результати досліджень повинні враховуватися при відпрацюванні технології одержання ЛВ та розробці НД.
2. Фізичні та хімічні процеси, що відбуваються при зберіганні лікарських засобів
Процеси, що відбуваються при зберіганні ЛЗ, можуть призвести до зміни їх хімічного складу або фізичних властивостей (утворення осаду, зміни забарвлення або агрегатного стану). Ці процеси призводять до поступової втрати фармакологічної активності або до утворення домішок, які змінюють спрямованість фармакологічної дії.
З фізичних факторів найбільший вплив на стабільність ліків надають температура, світло і вологість.
Особливо велика роль температурного режиму на стабільність ЛВ. Відомо, що з підвищенням температури різко зростає швидкість хімічних реакцій. Навіть якщо прийняти температурний коефіцієнт дорівнює 2, то швидкість реакції при нагріванні реагуючих речовин від 20 до 100 В° С зросте в 256 разів. З цього випливає необхідність встановлення оптимальних температурних умов для зберігання тих чи інших ЛВ.
Зниження температури надає різний вплив на ЛЗ. Так, ампулірованних розчини, що містять 0,1% адреналіну гідрохлориду, 25-40% глюкози, 25% магнію сульфату, 10% кальцію хлориду, 5% ефедрину гідрохлориду, зберігають свої якості при зниженні температури навіть до -43 В° С. У той же час бактерійні і деякі інші ЛЗ розкладаються при температурі нижче 0 В° С, а розчини деяких антибіотиків (Канаміцину сульфату, еритроміцину та ін) руйнуються протягом декількох днів при температурі від б до 20 В° С.
Світло також по-різному впливає на ЛВ. Зазвичай вплив світла прискорює розкладання. Сухі кристалічні речовини більш стійкі до світла, ніж розчини. Гігроскопічні речовини після розчинення у кристалізаційної воді підвищують світлочутливість. Вплив світла посилюється в присутності каталізаторів, які активізують хімічні процеси. Фотокаталітичні процеси відбуваються в кристалічних речовинах тільки в поверхневому шарі. При зберіганні на світлі деяких ЛЗ, особливо що відносяться до фенолів, амінів, сульфаніламідів, відбувається зміна забарвлення, форми кристалів. Інші на світлу зберігаються краще, ніж у темряві. ЛЗ, що містять солі заліза (І), стабільні та підвищують стійкість до світла інших ЛВ.
Вологість повітря - Один з чинників, активно знижують стабільність ЛЗ. Знижена вологість повітря, підвищена температура зменшують вміст кристалізаційної води в ЛВ. Це призводить до зростання концентрації ЛВ, а також до змін фізичних властивостей (форми кристалів, розчинності і т.д.). Підвищена вологість повітря впливає на фізичні властивості гігроскопічних ЛВ. В результаті можуть змінитися зовнішній вигляд, забарвлення, концентрація ЛВ. Внаслідок цих процесів утворюються продукти розкладання і знижується фармакологічна активність.
Хімічні процеси, що відбуваються при зберіганні ЛЗ, складні і різноманітні. Вони тісно пов'язані з впливом фізичних факторів (температури, світла, вологості). Знання механізму і швидкості протікання цих процесів дає можливість усувати або сповільнювати хід хімічних реакцій, а отже, підвищувати стабільність ЛВ. Гідроліз, реакції окислення-відновлення, декарбоксилювання, фотохімічна деструкція, ізомеризація - такий далеко не повний перелік хімічних процесів, які можуть відбуватися при зберіганні ЛВ.
Гідроліз - хімічний процес, найбільше часто відбувається при зберіганні ЛВ, похідних складних ефірів, амідів, лактонов, лактамів, имид, уретанів, Уреіди та інших класів хімічних сполук. Деякі ЛВ гідролізуються навіть в кристалічному вигляді, особливо при підвищеній температурі і вологості повітря. Значно активізується процес гідролізу в присутності слідів солей металів (міді, цинку, заліза та ін.)
Найбільш істотний вплив на швидкість гідролізу ЛВ в розчинах надають розчинники і рН середовища. Зазвичай розчинником служить вода. Для приготування розчинів ЛВ, практично нерозчинних у воді, використовують рослинні олії. Розчинниками можуть також бути пропіленгліколь, диметилсульфоксид, поліетиленоксид-400, етилолеат, бензилбензоат. Константа швидкості гідролізу при використанні цих розчинників, наприклад пропіленгліколю в поєднанні з водою, помітно знижується.
Інгібують процес гідролізу, діючи розчинами хлороводородной кислоти, буферними розчинами або розчинами лугів. Вибір стабілізатора залежить від хімічних властивостей ЛВ. Константа швидкості гідролізу залежить від рН розчину. Можна встановити інтервал значень рН середовища, при якому константа швидкості реакції має мінімальну величину. Константа швидкості гідролізу залежить...
