спадкові хвороби обміну речовин
До теперішнього часу відомо більше 2500 спадкових ферментопатий, 20 класів спадкових хвороб обміну, але тільки для частини з них (для 300) встановлено точний рівень метаболічного блоку і характер ферментативного дефекту. До цих пір велика частина цих захворювань не діагностується або виявляється пізно, коли сталися порушення носять необоротний характер. Одна з труднощів ранньої діагностики полягає в тому, що в період новонародженості у цих дітей немає специфічних розладів, а пізні прояви фенотипічно схожі з захворюваннями Неспадкові генезу. Друга особливість полягає в тому, що для спадкових захворювань обміну речовин характерний клінічний поліморфізм, зумовлений генетичною гетерогенністю. Це пояснюється наявністю множинних ізоаллельних мутацій та можливістю виникнення мутацій в різних генах.
Клінічні прояви спадкових хвороб обміну речовин багато в чому визначаються ураженням нервової системи (особливо при порушеннях обміну амінокислот, ліпідів і кислих гликозамин-гліканів), що в свою чергу, посилює наявні порушення і посилює тяжкість клінічних проявів захворювання. Для діагностики спадкових хвороб важливий аналіз неврологічних симптомів, особливо на ранніх стадіях розвитку, і розмежування їх від фенокопій-захворювань неспадкової природи з подібною клінічною картиною. Важливе практичне значення має виявлення гетерозиготних носіїв мутантного гена при спадкових хворобах. Наприклад, при частоті фенілкетонурії 1:10 000, мутантний ген встречаетсяв популяції 1:50. Гетерозиготное стан може клінічно не виявлятися, тому виявлення помірно виражених змін метаболізму є єдиним вказівкою на наявність мутантного гена.
Спадкові хвороби обміну амінокислот
Роль амінокислот для організму людини надзвичайно велика. Амінокислоти є основними структурними елементами білків, необхідні для синтезу імуноглобулінів, гормонів, служать джерелом енергії. Кожен фермент або білок має специфічні властивості і функції, які визначають і регулюють складні обмінні процеси і розвиток організму.
Частина амінокислот не може синтезуватися в організмі людини. Це незамінні амінокислоти: триптофан, фенілаланін, метіонін, лізин, лейцин, ізолейцин, валін і треонін. У дитячому віці до їхнього числа відноситься гістидин, тому організм дитини не може синтезувати цю амінокислоту у необхідних для нормального зростання кількостях. Клітини зростаючих тканин містять амінокислоти у високих концентраціях, що є свідченням високої інтенсивності процесів транспорту амінокислот через клітинні мембрани.
Для забезпечення нормального росту і розвитку важливо не тільки кількість вступників амінокислот, але і їх співвідношення. При надлишку або недоліку амінокислот розвиваються явища амінокислотного дисбалансу. Наприклад, надлишок лейцину в їжі гальмує ріст організму, метіоніну-викликає токсичне ураження нервової системи, цистину-сприяє розвитку жирової інфільтрації печінки.
Таким чином, порушення метаболізму амінокислот призводять до порушення нормального функціонування організму людини.
Спадкові порушення обміну амінокислот
(Ю.І. Барашнев, Ю.Є. Вельтіщев, 1978 р.)
1. Спадкові порушення обміну амінокислот, що супроводжуються збільшенням їх концентрації в крові та сечі: фенілкетонурія, гістідінемія, тріптофанурія, хвороба "кленового сиропу", орнітінемія, цітруллінемія та ін Спадкування, в основному, за аутосомно-рецесивним типом. В основі розвитку захворювань лежить порушення синтезу або структури тих чи інших ферментів.
2. Спадкові порушення обміну амінокислот, що супроводжуються збільшенням їх виділення з сечею без зміни рівня в крові: гомоцістінурія, гіпофосфатазія, аргіносукцінатацідурія та ін При даних ензимопатія порушено зворотне всмоктування в нирках, що призводить до збільшення їх вмісту в сечі.
3. Спадкові порушення систем транспорту амінокислот: цистинурия, тріптофанурія, хвороба Гартнепа та ін До цієї групи відносяться ензимопатії, розвиток яких обумовлено зниженням реабсорбції амінокислот в нирках і кишечнику.
4. Вторинні гіпераміноцідуріі: синдром Фанконі, фруктоземія, галактоземія, хвороба Вільсона-Коновалова та ін При даних станах виникає вторинна генералізована гіпераміноацідурія в результаті вторинних тубулярних порушень.
Фенілкетонурія (ФКУ)
Вперше описана в 1934 р. Folling під назвою "фенилпировиноградная імбецильність ". Тип спадкування - аутосомнорецессівному. Частота захворювання складає 1:10000 - 1:20000 новонароджених. Пренатальний діагноз можливий при використанні генетичних зондів і біопсії ворсин хоріона.
До розвитку класичної клінічної картини при ФКУ призводить недостатність фенілаланінгідроксилази і недостатність редуктази дігідроптеріна-2-го ферменту, що забезпечує гідроксилювання фенілаланіну. Їх недолік призводить до накопичення фенілаланіну (ФА) в рідких середовищах організму (схема 1). Як відомо, ФА відноситься до незамінних амінокислотах. Вступник з продуктами харчування та не використовується для синтезу білка, він розпадається по тірозіновому шляху. При ФКУ спостерігається обмеження перетворення ФА в тирозин і, відповідно, прискорення його перетворення в фенілпіровіноградную кислоту і інші кетонові кислоти.
Схема 1. Варіанти порушень метаболізму фенілаланіну.
Існування різних клініко-біохімічних варіантів ФКУ пояснюється тим, що фенілаланінгідроксилази є частиною мультиферментного системи.
Розрізняють наступні форми ФКУ:
1. Класична
2. Прихована.
3. Атипова.
Розвиток атипових і прихованих форм ФКУ пов'язують з недостатністю фенілаланінтрансамінази, тірозінтрансамінази і оксидази парагидроксифенилпировиноградной кислоти. Атипова ФКУ зазвичай не супроводжується ураженням нервової системи в результаті пізнього розвитку ферментативного дефекту.
У жінок з фенілкетонурією можливе народження дітей з мікроцефалією, затримкою розумового розвитку, порушеннями розвитку сечовивідної системи, тому необхідно призначення дієтотерапії під час вагітності.
Клінічні симптоми у хворих ФКУ
При народженні дитина з фенілкетонурією виглядає здоровим. Захворювання у цих дітей проявляється на першому році життя.
1. Інтелектуальний дефект. Нелікований дитина втрачає близько 50 балів IQ до кінця 1-го року життя. У хворих не виявляється залежності між рівнем ФА і ступенем інтелектуального дефекту.
2. Судомний синдром (4 50%), екзема, гіпопігментація.
3. Порушення координації руху.
4. Затримка розвитку статичних і рухових функцій.
5. Поразка пірамідних шляхів і стриопаллидарной системи. Клінічні прояви класичної ФКУ рідко зустрічаються в країнах, в яких діє програма неонатального скринінгу на це захворювання.
У дітей з фенілкетонурією спостерігається підвищений рівень в сечі метаболітів ФА. Збільшення у фізіологічних рідинах змісту ФА і недоокислених продуктів його метаболізму призводить до ураження нервової системи. Певна роль у цих порушеннях належить дисбалансу амінокислот (дефіцит тирозину, який в нормі бере активну участь у побудові білкового компонента мієліну). Демієлінізація є характерним патоморфологическим ознакою фенілкетонурії. Порушення співвідношення амінокислот в
крові призводить до порушення рівня вільних амінокислот у головному мозку, що викликає недоумство, гіперкінези та інші неврологічні симптоми.
Пірамідні симптоми обумовлені порушенням процесів мієлінізації. Виборчий характер ураження нервової системи пояснюється особливостями мієлінізації-уражаються найбільш молоді у філогенетичному відношенні відділи, які виконують складні і диференційовані функції. З недостатнім утворенням меланіну з тирозину пов'язують блакитний колір очей, світлу шкі...
