Молекулярні механізми передачі імпульсу в мембранах нейронів. Іонні канали, рецептори
1. Біоелектричні дія у НЕРВОВИХ КЛІТИНАХ
На кожному етапі розгляду біохімії нервової системи доводиться знову звертати увагу читача на ту обставину, що нейрони здатні виконувати свої функції тільки завдяки особливим властивостям їх зовнішньої мембрани. Мембрана нейрона має спеціальні молекулярні пристрої, які дозволяють їй генерувати, проводити і сприймати нервовий імпульс, практично миттєво змінювати іонну проникність і створювати за рахунок цього трансмембранний іонний струм. Цей комплекс молекулярних подій призводить до спрямованому поширенню нервового імпульсу по аксону на дуже великі відстані.
Здатність до проведення нервового імпульсу в аксонах обумовлена, з одного боку, наявністю в його мембранах специфічних білкових комплексів, які являють собою іонні канали, керовані електричними потенціалами, з іншого боку, наявністю білкових структур, які підтримують іонні градієнти в мембранах, - так званих іонних насосів.
Насоси витрачають метаболічну енергію для переміщення іонів проти концентраційних градієнтів між поза-і внутрішньоклітинної середовищем. Особливо важливі відмінності в концентраціях іонів Na, К и Са. Зовнішня Середа приблизно в десять разів багатшим іонами Na, ніж внутрішня> а внутрішня середу в десятки разів багатші іонами К, ніж зовнішня. Позаклітинні концентрації Са + в сотні-тисячі разів вище внутрішньоклітинних.
Іони Na і К можуть повільно проникати через пори в клітинній мембрані по градієнту, тому іонні насоси безперервно виробляють обмін увійшли в клітину іонів натрію на іони калію з зовнішнього середовища, таке відкачування іонів натрію здійснюється внутрішнім мембранним білком - Na + , До + -АТФази або Na-насосом. Існують та інші типи іонних насосів, переважно званих по типу іонів, які вони транспортують, наприклад Са-насоси, К-насоси і т.д..
-->>
Модель генерації нервового імпульсу, створена А. Ходжкіна і А. Хакслі стосовно до аксону, описує проведення електричного сигналу шляхом зміни проникності для іонів натрію і калію. Ця модель, що стала класичною, принесла авторам популярність і Нобелівську премію в 1956 р. Основна ідея моделі генерації нервового імпульсу зводиться до наступного: механізми іонної проникності натрію і калію працюють незалежно один від одного і описуються за допомогою констант швидкостей реакції, що залежать від єдиної змінної - мембранного потенціалу. За допомогою експериментальних підходів ця теоретична модель була успішно підтверджена.
Оскільки концентрація іонів натрію і калію по ту і іншу сторону мембрани розрізняються, внутрішня область аксона має значний негативний потенціал по відношенню до зовнішньої середовищі. Коли нервовий імпульс виникає в підставі аксона, трансмембранная різниця потенціалів в цьому місці локально знижується. Це веде до того, що безпосередньо за цією зоною із зміненим потенціалом уздовж аксона відкриваються іонні канали для входу іонів Na. Процес є самопосилюється: потік іонів натрію через мембрану призводить до відкривання все більшого числа іонних каналів. Потім натрієві канали закриваються, але слідом за цим відкривається інша група каналів - для іонів К, які виходять назовні. Цей потік відновлює потенціал всередині аксона до потенціалу спокою. Різкий стрибок потенціалу або електричний "Спайк" називається потенціалом дії і є електричним виразом нервового імпульсу.
Отже, виникнення швидких імпульсних сигналів пов'язано з роботою іонних каналів. Іонні канали - це макромо-лекулярние комплекси, які утворюють наскрізні гідрофільні пори в ліпідному матриксі і здатні регулювати транспорт іонів через мембрану клітини. Іншими словами, іонні канали являють собою Іонселективний фільтр, здатний вибірково регулювати проникність клітини для іонів. Так, робота одного іонного каналу здатна змінювати іонні струми від 2 до 10 РА, що відповідає транспорту від 12 до 60x10 моновалентних катіонів у секунду. Така величина обмінного процесу іонів у клітині перевершує у багато раз відомі досі ферментні або транспортні механізми та добре узгоджується з теоретичними розрахунками, зробленими для модельної пори.
Іонні канали мають два фундаментальні властивості: вони здатні вибірково пропускати іони і мають механізм контролю за швидкістю переміщення іонів - комірні струми. Однак вибірковість каналів для певних іонів не є абсолютною, оскільки вони можуть певною мірою пропускати і "чужі" іони, подібні по заряду або розмірами.
Механізм селективності іонних каналів визначається взаємодією між іонами і специфічним структурним ділянкою каналу, його воротами. Воротні механізми, регулюючі відкривання і закривання мембранних каналів, представлені двома типами. Існують канали, які відкриваються і закриваються у відповідь на зміни потенціалів, тобто управляються електрично. Другий тип воротного механізму пов'язаний з роботою іонних каналів, що відкриваються у відповідь на хімічний сигнал, тобто керованих хімічно.
Деполяризація, пов'язана з потенціалом дії, поширюється вздовж аксона як хвиля електричної активності. Головна перевага електричного проведення імпульсу по аксону полягає в тому, що збудження швидко поширюється на великі відстані без будь-якого ослаблення сигналу. Для виникнення серії нервових імпульсів необхідно складне взаємодія різних іонних каналів, включаючи електрокеровані і хемоуправляемие іонні канали. Всі нервові імпульси мають практично однакову амплітуду; кодування інформації на цьому рівні відбувається за рахунок різної частоти, що генерується в одиницю часу. В Загалом, чим сильніше сигнал, тим вище частота розрядів.
2. Na-КАНАЛИ
Потенціал-залежні Na-канали - обов'язковий елемент зовнішньої мембрани нейронів. В останні роки завдяки виявленню специфічних блокаторів електрозбудливості натрієвих каналів вдалося розкрити молекулярну структуру каналів і, зокрема, виділити становить їх білок в індивідуальному вигляді.
Одним з добре досліджених блокаторів Na-каналів є тетродотокснн, який необоротно зв'язується з білком каналу і дозволяє його маркувати для подальшого очищення. Найбільших успіхів у дослідженні функції та структурної організації натрієвих каналів домоглися японські дослідники Р. Нума та ін Вони показали, що цей мембранний білок являє собою глікопротеїд см г = 250-300 кД, що складається з декількох субодиниць, які утворюють на внутрішній поверхні гідрофільну трубчасту структуру, при денатурації у відновних умовах білок дисоціює на два основних компоненти, які специфічно зв'язують Н-тетродотоксин в присутності фосфоліпідів. Діаметр пори цього каналу коливається в межах 0,4-0,6 нм. Через таку пору можуть проходити іони натрію, пов'язані з молекулами води. Вибірковість для іонів Na існує, але не є абсолютною.
ТТХ-зв'язуючі білки виділені з різних об'єктів: головного мозку, клітин нейробластоми, нейронів молюсків, аксонів кальмара та ін За допомогою моно-і поліклональних антитіл В«показано наявність спільних антигенних детермінант у білків каналів, виділених за допомогою тетродотоксина. Иммунохимические дані разом з результатами обмеженого протеолізу та хімічної модифікації молекул свідчать на користь трансмембранного моделі потенціал-незалежного натрієвого каналу. Доступність деяких ділянок білка для імуноглобулінів в ліпідних мембранах або ліпосомах підтверджує гіпотезу про значні конформаційних перебудовах молекули натрієвого каналу під дією електричного поля.
В Нині встановлена ​​повна первинна послідовність ТТХ-чутливих білків і структура гена, що кодує синтез в нервовій клітині Na-каналів.
Зміна конформационного стану структурних компонентів іонного каналу тісно пов'язане з процесами фосфо-рілірованія а-і р-пептидних субодиниць. Виявлено, що Na-канали мозку ссавців містять одну а-суб'едіні-цу, асоцій...