Застосування препарату "Дюфастон" у період після перенесення ембріонів в програмі екстракорпорального запліднення
К.м.н. Л.Б. Кіндарова, д.м.н. Л.Н. Кузьмичов, Науковий центр акушерства, гінекології та перинатології РАМН, Москва
Проблема невиношування вагітності є актуальною в сучасному акушерстві. Частота цієї патології в популяції коливається від 10% до 20-25%, а в групі вагітних після екстракорпорального запліднення і перенесення ембріонів (ЕКЗ і ПЕ) досягає 30% [2]. Оскільки однією з основних причин невиношування в 1 триместрі вагітності після ЕКЗ є недостатність жовтого тіла, обумовлена ​​тривалої десенситизацію гіпофіза, зниженою виробленням прогестерону зернистими клітинами, а також аспірацією частини їх під час пункції фолікулів, доцільність призначення препаратів прогестерону після перенесення ембріонів не викликає сумніву [1].
Для успішної імплантації ембріона необхідне узгодження в часі готовності ендометрію до імплантації з розвитком ембріона (так зване В«імплантаційне вікно В»). Принципову роль у підготовці слизової оболонки матки до імплантації відіграє прогестерон. Виявлено, що в циклах індукований овуляції нерідко відбувається асинхронне по відношенню до овуляції дозрівання ендометріальних залоз і строми [5,6,9]. У циклах стимуляції в рамках програми ЕКЗ і ПЕ Bourgain і співавтори [6] виявили своєчасне дозрівання ендометрію тільки у 50% пацієнток.
З'являється все більша кількість даних на користь того, що імуномодулюючу дію гормонів має важливе значення для підтримки нормальної функції ендометрію. Результати деяких останніх досліджень з очевидністю свідчать про імунологічної ролі прогестерону і дидрогестерону в підтримці вагітності, здійснюваної ними за допомогою стимулювання продукції блокуючого фактора, індукованого прогестероном (БФІП) [7,8,9,10].
Загал
ьновизнано, що для нормального результату вагітності імунна система жінки повинна розпізнати її. При нормально протікає вагітності в лімфоцитах периферичної крові присутні рецептори прогестерону, причому частка клітин, містять такі рецептори, збільшується в міру збільшення терміну гестації. В разі загрози переривання вагітності частка клітин, що містять рецептори прогестерону, значно нижчими, ніж у здорових жінок, що знаходяться на тому ж терміні вагітності. Ряд учених вважає, що збільшення числа рецепторів прогестерону при вагітності може бути викликане наявністю ембріона, який виступає в ролі хоріонічного аллоантігенного (чужорідного) стимулятора [8,10].
Професору Сікерес-Барто [10] вдалося показати, що дидрогестерон, подібно прогестерону, індукує продукцію БФІП в лімфоцитах вагітних жінок, при цьому ефект пропорційний прийнятій дозі ліки. При цьому БФІП впливає на баланс цитокінів, внаслідок чого продукція цитокінів Th1 знижується. Це, в свою чергу, веде до зниження активності природних кілерних клітин (ЕКК) і забезпечує нормальний результат вагітності. При блокаді рецепторів прогестерону БФІП не виробляється і, як наслідок, збільшується концентрація цитокінів Th1 (Т-хелперів). Це сприяє підвищенню активності ЕКК і абортів. З іншого боку, при наявності вільних рецепторів прогестерону і нормальної виробленні БФІП нейтралізація ефекту БФІП антитілами також веде до переваги цитокінів Th1, посиленню клітинної імунної відповіді і підвищенню активності ЕКК, що також сприяє абортам [10].
Виходячи з вищесказаного підтримка другої фази препаратами прогестерону (масляний розчин прогестерону, Дофастон і т.д.), на думку багатьох авторів, повинна бути рутинною процедурою, оскільки збільшує відсоток імплантації при проведенні програми ЕКЗ і ПЕ.
Передбачається, що лікарські засоби, що застосовуються для підтримки другої фази, повинні характеризуватися високою гестагенний і низькою андрогенної активністю.
Прогестерон в кристалічній формі не абсорбується при пероральному введенні. Його застосування вимагає, зважаючи короткого періоду напіврозпаду, введення щодня масляних внутрішньом'язових ін'єкцій. Однак у зв'язку з тим, що тривалий застосування ін'єкцій масляного розчину прогестерону пов'язане з дискомфортом і ризиком розвитку відомих ускладнень у вигляді утворення олеом і постін'єкційних абсцесів, на порядок денний постало питання про можливість застосування в програмах допоміжної репродукції неін'єкційних аналогів прогестерону [1].
При застосуванні мікронізованого прогестерону для того, щоб викликати достатні секреторні зміни в ендометрії, добова доза препарату повинна становити в середньому 600 мг на добу. У такому випадку в кишечнику і печінці утворюються значні кількості проміжних метаболітів, які можуть надавати побічна дія у вигляді седації. Більш кращим шляхом застосування мікронізованого прогестерону в стимульованих циклах є інтравагінальне його введення. Дана форма введення не завжди зручна і прийнятна для пацієнток.
Інший групою прогестагенів, які можуть бути використані для підтримки лютеїнової фази у пацієнток, що піддалися лікуванню безпліддя методом ЕКЗ, є ретропрогестероном. У найбільш часто вживаному ретропрогестероном - дидрогестерон (дюфастон) метильної групппа в позиції 10 розташована в позиції a (а в прогестерону - в позиції b), водень при вуглеці 9 знаходиться в позиції b, крім того, між вуглеводами 6 і 7 має місце подвійний зв'язок. Зміна конфігурації молекули призводить до того, що Дюфастон легко абсорбується при пероральному введенні. Дидрогестерон в дозі 20-30 мг викликає в ендометрії повноцінну фазу секреції. Дослідження, проведені на тваринах, підтверджують високу здатність дидрогестерону підтримувати вагітність.
Таким чином, Дюфастон є сильнодіючим гестагеном, ефективним при прийомі всередину, який по своїй молекулярній структурі і фармакологічному дії близький до ендогенному прогестерону і внаслідок цього має високу афінністю (спорідненістю) до рецепторів прогестерону.
В відміну від багатьох прогестагенов він не є похідним тестостерону, його структура відрізняється від структури більшості синтетичних прогестагенів внаслідок чого не викликає жодного з побічних ефектів, характерних для більшості прогестагенов.
Перевагами хімічної структури дидрогестерону є більш висока біодоступність препарату після перорального застосування і відсутність метаболітів з андрогенної або естрогенною активністю.
В відміну від інших синтетичних прогестагенів дюфастон:
- не викликає фемінізації плоду чоловічої статі і не чинить побічної дії на функції печінки і згортання крові;
- не викликає таких проявів, як вугрові висипання, огрубіння голосу, гірсутизм і маскулінізації статевих органів плоду жіночої статі;
- також не викликає метаболічних ефектів, наприклад, зміни ліпідного спектра крові і концентрації глюкози;
- не впливає на активність гіпофізарно-яєчникової системи і не викликає атрофії наднирників.
Дюфастон добре всмоктується після введення всередину. Основним метаболітом є 20a-дігідроксідідрогестерон, який також володіє прогестагеновой активністю [3].
Belaisch-Allart з співавт. [4] опублікували результати рандомізованого дослідження з подвійним сліпим контролем, в якому порівнювали ефекти препарату Дюфастон (125 переносів ембріонів) і плацебо (133 перенесення ембріонів). Частота досягнення вагітності склала 21,6% при застосуванні Дюфастона і 15% при застосуванні плацебо. Однак оскільки дані не були достовірні за малого числа пацієнток, можна розглядати їх, як тенденцію до збільшення ефективності програми ЕКЗ і ПЕ на фоні прийому препарату Дюфастон. Для отримання достовірних даних група пацієнток повинна складати, як мінімум, 1500 жінок.
Висока безпеку Дюфастона, підтверджена багаторічним досвідом його застосування, особливо відсутність тератогенної дії, дозволяє впевнено застосовувати препарат як гормональної підтримки в період після перенесення ембріонів в рамках програми ЕКЗ і ПЕ. Кр...
