Молекулярні основи канцерогенезу. Онкогени
Як причинасмерті населення рак займає друге місце після серцево-судинних хвороб.Існує більше 100 видів раку, хоча п'ять з них: рак легені, молочноїзалози, товстої кишки, передміхурової залози і матки - складають більше 50% відвсіх вперше діагностованих випадків.
В залежностівід здатності до поширення пухлини ділять на доброякісні, аболокальні, не володіють здатністю проростати в сусідні тканини, ізлоякісні, здатні до інвазії і метастазування в інші органи.
Канцерогенез -комплексний багатоступеневий процес, який включає зміни не менше ніж у 10генетичних факторах, кожен з яких є скоростьлімітарующім. Ворганізмі носія кожна стадія процесу являє собою фізіологічнийбар'єр, який повинен бути подоланий кліткою, прогресуючої у бікмалігнізації (злоякісна трансформація). Існування множинностібар'єрів вказує на те, що малігнізація - явище рідкісне.
В організмілюдини 1015 клітин. Протягом життя відбувається їх оновлення в обсязі, рівному10 обсягам людського тіла. З цього стає зрозумілим, що тільки тонказбалансованість процесів проліферації, диференціювання та апоптозу дозволяєпідтримувати нормальний розвиток і функціонування всіх органів і тканин.Проліферація забезпечує відтворення клітин, диференціювання - придбанняними індивідуальних рис і здатності до спеціалізованих видах діяльності,а апоптоз - руйнування старих і ушкоджених клітин.
Ракявляє собою сукупність генних хвороб, що характеризуютьсянеконтрольованої клітинної проліферацією.
В данийчас доведено, що порушення, відповідальні за розвиток пухлин, відбуваютьсяна рівні ДНК. За винятком Вірусіндуцірованная, які у людей достатньорідкісні.
Трансформаціяклітин в ракові є результатом структурних змін в специфічнихгенах, що кодують білки, що беруть участь у регуляції росту, ділення тазагибелі клітин.
ХАРАКТЕРИСТИКА ПУХЛИННИХ КЛІТИН
Пухлинніклітини, як правило,
-округліабо зірчасті,
-воникрупніше нормальних; відрізняються різноманіттям ядерних і клітинних форм.
-У нихзмінено ядерно-цитоплазматичне співвідношення,
-дляних характерна поліплоїдії (стан, при якому ядро ​​містить три і більшечисло гаплоїднийнаборів хромосом) або анеуплоїдія (число хромосом змінюється істає не кратним гаплоїдному набору).
-Трансформованіклітини можуть рости, не прикріплюючись до поверхні, в них знижена здатність доадгезії, при цьому втрачає силу контактне гальмування.
-Вдослідах in vitro вони ростуть, наповзаючи один на одного і утворюючи мультіслоі, вяких великий вміст мітотичних клітин.
В метаболізміпухлинних клітин виявляється ряд характерних особливостей, якіістотно відрізняють їх від нормальних. Так, в пухлинних клітинах відбуваєтьсянаступне:
• зростаєактивність рібонуклеотідредуктази і знижується катаболізм піримідинів,збільшується синтез ДНК і РНК;
• підвищуєтьсяшвидкість гліколізу, і збільшується продукція лактату. Характерна для багатьохпухлин підвищена секреція лактату отримала назву ефекту Варбурга.
• іхзменяетсяспіввідношення ізоферментного спектру. Так, у вуглеводному обміні - цефосфофруктокінази, не інгібує АТР і цитратом, ізофермент IIIгексокінази, який характеризується надзвичайно високою спорідненістю до глюкози, і дужеактивна лактатдегідрогеназа. В результаті ракова клітина набуваєнадзвичайно високу спорідненість до глюкози і здатність асимілювати її навіть придуже низьких коцентрація в крові. Аналогічні зрушення в спектрі ізоферментівспостерігаються і в інших обмінах. Це дозволяє пухлинним клітинам успішноконкурувати з навколишніми тканинами за життєво важливі метаболіти.
• З'являютьсянові ембріональні білки і антигени, такі, як О±-фетопротеїн,карциноембріональний антиген і багато інших;
• змінюютьсясклад і структура олігосахарідних ланцюгів: глікопротеїнів і глікосфінголіпідовплазматичної мембрани, а як наслідок її проникність і заряд.
•секретуються деякі металопротеаз, колагенази, що сприяють інвазіїпухлини в сусідні тканини і судини, фактори ангіогенезу, що стимулюють розвитоксудин, які повинні забезпечувати ракові клітини поживними речовинами.
• зростає швидкість синтезу і секреції гормонів і деякихфакторів росту (наприклад, секреція тканиною раку легені АКТГ або, рідше, інсулінуі глюкагону). Пухлини набувають здатність до автономного зростання за рахунокпереходу на пара-або аутокрінний механізми регуляції клітинного росту (рис. 3.1).При аутокрінний механізмі пухлини синтезують фактори росту (ФР) і рецептори доним (рФР) або онкобелкі, що є аналогами ФР або рФР. Освічені однієї ітієї ж кліткою ФР та відповідні їм рецептори, взаємодіючи між собою,викликають аутостамуляцію зростання і ділення клітин. Так, при раку легені клітинистроми виробляють інсуліноподібний фактор 2, який взаємодіє зрецепторами тканини раку і стимулює її ріст і поділ;
• з'являєтьсявисокоактивний фермент теломераза або альтернативні шляхи подовження теломер. Утварин і людини на кінцях лінійних хромосом розташовані тисячівисококонсерватівних повторів гексадезоксінуклеотідов TTAGGG, званих теломерами,які дозволяють кінцях хромосом прикріплятися до ядерній оболонці ізапобігають їх деградацію та рекомбінації. При кожній реплікації довжина теломеркоротшає приблизно на 100 пар основ. Для подільних соматичних клітинвкорочення теломер служить реплікометром, визначальним кількість поділок,яке здатна зробити нормальна клітина. Після досягнення теломернойпослідовностями критичного розміру клітини втрачають здатність до поділу істаріють (бар'єр Гейфліка). Теломераза являє собою олігомерних ферментрибонуклепротеіну, в якому специфічний ділянку теломеразной РНК служитьматрицею для синтезу теломерна ДНК. Механізм подовження кінців еукаріотичноїхромосоми включає наступні етапи: а) зв'язування G-багатої ланцюга теломериз матричним ділянкою теломеразной РНК, б) РНК-залежний синтез теломерна ДНКз дезоксинуклеозидтрифосфатов; в) транслокацію, тобто переміщення ДНК,подовженою на один повтор щодо ферменту, і подальше багаторазовеповторення цих стадій (рис. 3.2). Комплементарна нитка ДНК добудовуєтьсяза допомогою ДНК-полімерази.
Такимчином, особливості метаболізму, існування ефективного механізмуподовження теломер і здатність до автономного росту дають пухлини не тількипереваги в рості і розмноженні, але ведуть до появи клонівімморталізованних, або безсмертних, клітин.
інвазії та метастазування
Зазвичайнеоплазми виникають з однієї аномально пролиферирующей клітини. В процесіпухлинної прогресії порушується стабільність геному і нащадки однієї клітинипочинають В«розходитисяВ» як генетично, так і фенотипічно.
анеуплоідіі,мутації, транслокації призводять до того, що в складі пухлини виникаєбезліч клонів, що розрізняються за своїми біологічними властивостями. Формуютьсяклітини, здатні до метастазування, тобто володіють властивостями проростати всусідні тканини, з лімфою і кров'ю переноситися в інші органи і давати початоквторинним пухлинам. Ця стадія пухлинного процесу виникає внаслідоксуттєвого перепрограмування генної активності клітин і конкуренціїклонів, що ведуть до все більш злоякісного фенотипу. У плазматичнихмембранах при цьому знижується концентрація деяких адгезивних молекул:Катенін і інтегринів, що забезпечує рухливість пухлинних клітин і їхконтакт з білками міжклітинного матриксу: ламініном, фібронектином іколагеном. Внутрішня організація клітин змінюється і вони пристосовуються допереміщенню. Включається синтез ряду гідролітичних ферментів: коллагеназ,катепсину В і плазміну, які руйнують білки міжклітинного матриксу табазальної мембрани і дозволяють пухлинним клітинам активно проникати вкровоносні судини і тканинні структури.
Потужнапротеаза катепсин В у трансформованих клітинах розташовується не в лізосомах,як у всіх нормальних клітинах, а в плазматичній мембрані і допомагає цимтрансформованим клітинам покинути батьківську...
