РОЗРАХУНОК квантово - хімічних ПАРАМЕТРІВ ФАВ І ВИЗНАЧЕННЯЗАЛЕЖНО В«СТРУКТУРА - АКТИВНІСТЬВ» НА ПРИКЛАДІ сульфаніламіди
ЗМІСТ
ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ
ВСТУП
Глава 1. МАТЕМАТИЧНІ МЕТОДИ розрахунку константиОрганічних молекул і ВИДІВ виявляють фізіологічну АКТИВНОСТІ
1.1 Історія розвитку Квантовохімічне методіваналізу В«структура речовини - демонстрована фізіологічна активністьВ»
1.1.1 Різниця неемпіричних інапівемпіричних методів
1.1.2 Метод Хартрі - Фока
1.1.3 Метод Хенча
1.1.4 Регресійний аналіз і статистичніпараметри
1.1.5 Адитивна модель Фрі - Вільсона
1.1.6 Метод Хюккеля, розширений метод Хюккеля
1.2 Сучасні методи аналізу В«структураречовини - демонстрована фізіологічна активність В»
1.2.1 Принципи розпізнавання образів
1.2.2 Основні поняття методів розпізнаванняобразів
1.2.3 Методи кластеризації
1.2.4 Програма PASS C & T
1.3 Висновок
Глава 2. ОБЧИСЛЕННЯ ГЕОМЕТРІЇ ОРГАНІЧНИХСПОЛУК
2.1 Квантовохімічні методи розрахунку
2.1.1 Розрахунок потенціалів іонізації
2.1.2 Розрахунок індексів реакційної здатності
2.1.3 Обчислення теплот утворення
2.1.4 Розрахунок теплових ефектів органічнихреакцій
2.1.5 Розрахунок поверхонь потенційної енергії
2.1.6 Силові постійні хімічних зв'язків ічастоти внутрішньомолекулярних коливань
2.2 Висновок
Глава 3. Сульфаніламідні ЛІКАРСЬКІПРЕПАРАТИ
3.1 Історія відкриття сульфаніламідів
3.2 Фізичні властивості сульфаніламідів
3.3 Механізм дії сульфаніламідів
3.4 Синтез сульфаніламідів
3.5 расчитать параметри молекул
3.5.1 сульфаніламіди
3.5.2 Сульгін
3.5.3 Сульфадимезин
3.5.4 Норсульфазол
3.5.4 Сульфафуразол
ВИСНОВОК
Список використаних джерел
Додаток А
Додаток Б
Додаток В
Додаток Г
Додаток Д
Додаток Е
Додаток Ж
ПЕРЕЛІК СКОРОЧЕНЬ
У даній дипломній роботі застосованітакі скорочення:
АТ - атомна орбіталь
МО - молекулярна орбіталь
ЛКАО - лінійна комбінація атомних орбіталей
МО ЛКАО - молекулярні орбіталі, представлені у вигляділінійних комбінацій атомних орбіталей
ССП - самоузгодженої поле
ППЕ - поверхня потенціальної енергії
ППДП - повна зневага диференціальним перекриванням(У зарубіжній літературі CNDO)
ЧПДП - часткове нехтування диференціальнимперекриванням (у зарубіжній літературі INDO)
ПДДП - зневага двохатомних диференціальнимперекриванням (у зарубіжній літературі NDDO)
ППДП/2 - полуемперіческій метод, запропонований навпіл,Сантрі і Сергалом, в якому використано наближення ППДП, другий варіант
ЧПДП - аналогічний метод, в якому використанонаближення ППДП
ППДП/БО - напівемпіричний метод, запропонований Бойдом іУайтхед, в якому використано наближення ППДП
МПДП - напівемпіричний метод розроблений, Дьюара іспівробітниками, в якому використано наближення ПДДП
МПДП/Н - модифікований варіант методу МПДП для розрахунківпараметрів систем з водневими зв'язками
АМ1 - новий варіант методу МПДП, розроблений Дьюара зспівробітниками
ССП - самоузгодженої поле
КВ - метод конфігураційного взаємодії облікуелектронної кореляції
ПАБК - пара - амінобензойна кислота
ЖКГ - шлунково-кишковий тракт
PASS C & T - Prediction of Activity Spectrafor Substances: Complex & Training
ВСТУП
З давніх років людство мріє про ліки, які придії на організм володіло б максимальною вибірковістю, завдяки чомуефективно усувається причина хвороби, але не виникають небажані побічніефекти. Найбільш яскраво ця ідея виражена в концепції "магічноїкулі ", висунутої засновником хіміотерапії П. Ерліхом.
У той же час, весь накопичений до теперішнього моменту досвідмедичної хімії та фармакології свідчить про відсутність абсолютноїспецифічності дії відомих лікарських речовин: всі вони здатнівикликати різноманітні фармакологічні ефекти, частина яких використовуєтьсядля терапії певної патології, а інші - є причиною побічноїдії та токсичності. Повний набір фармакологічних ефектів, які можепроявити якусь речовину в різних умовах експерименту, називається спектромбіологічної активності даного речовини.
У процесі дослідження нового фармакологічного речовинихарактеристики спектра його біологічної активності виявляються не відразу:деякі ефекти виявляються вже при першому тестуванні "впробірці ", інші - при вивченні його дії на експериментальнихтварин, треті - при проведенні клінічних випробувань та подальшому використанніпрепарату в медичній практиці. Нерідко нову дію виявляється у речовини,застосовуваного в медицині протягом багатьох років. Таке відкриття може статиосновою для використання препарату за новим призначенням. Наприклад:
1. вальпроат був спочатку запропонований у якостіанксіолітика в 1961 р. і як протиепілептичний засіб - в 1989 р.;
2. левамізол - як антигельмінтну засіб в 1968 р. і як імуностимулятор - у 1980 р.;
3. альпростадил - як антиагрегантну засіб в 1988 р. і як препарат, який стимулює ерекцію - в 1994 р.;
4. аспірин був запропонований як анальгетик в 1899 р., а його антиагрегантну дію було відкрито лише в 1971 р., і т.д. [1].
5. талідомід, що володіє анксіолітичну і снодійнимефектами, був введений в медичну практику в 50-х роках [2].На початку 60-х років через наявність тератогенності він став причиною вродженихдефектів у більш ніж 8000 новонароджених в Європі [3],що призвело до заборони на його застосування і посилення вимог до дослідженнябезпеки лікарських препаратів взагалі. Тепер, через сорок років,талідомід переживає "друге народження". Він активно випробовується вклініці як потенційне протипухлинну та антиметастатичну засіб, якпрепарат для симптоматичної терапії СНІДу. Це обумовлено його недавновідкритими антиангіогенним ефектом [4] і антагоністичною дієюпо відношенню до фактору некрозу пухлини [5]. У вересні 1997 рокуАдміністрація ліків і харчових продуктів США навіть влаштувала спеціальневідкрите нараду, присвячену сучасним оцінками співвідношення "користь -ризик "при використанні талидомида в медичній практиці.
Якби можна було передбачити ймовірність проявуречовиною конкретних видів біологічної активності заздалегідь, то йогодороге дослідження в експерименті та клініці проводилося б більшприцільно, і дозволило б виявити багато корисні і побічні ефекти на ранніхстадіях вивчення препарату.
Основа для такого передбачення відома досить давно, івона пов'язана з твердженням: "Біологічна активність речовини єфункцією його хімічної структури ". Треба "всього лише" виявитивид цієї функції і надалі "підставити в рівняння" структурнуформулу досліджуваної речовини, отримавши в результаті прогностичну оцінку йогобіологічної активності. По суті, саме так і поступають в медичнійхімії: аналізуючи хімічну будову сполук з відомою біологічноюактивністю, виділяють елементи, "відповідальні" запрояв/відсутність того чи іншого ефектів, і далі "конструюють"молекули більш активних і менш токсичних аналогів. [6]
Малюнок 1.1 Загальна структура платформи від гена до прототипуліки. Експериментальні блоки показані чорним кольором, комп'ютерні -білим.
Це положення послужило підставою для виділення ухімічних сполук певних факторів (дескрипторів) і встановленнязв'язку, якісної (SAR) або кількісної (QSAR), між ними і біологічноїактивністю сполуки. В якості таких дескрипторів використовуються різніхарактеристики молекули:
1. топологічні - фрагменти структури (подструктурниедескриптори), індекси атомів і зв'язків, каппа - індекси, що описують формумолекули, індекси молекулярних зв'язків (MCI);
2. квантові параметри - енергії HOMO (вищої...
