Введення
Незважаючи на досягнення сучасноїанестезії, тривають пошуки менш небезпечних засобів для наркозу, розробкарізних варіантів багатокомпонентного виборчого наркозу, що дозволяєзначно зменшити їх токсичність і побічні негативні впливи.
Створення нових лікарських речовинвключає 6 стадій:
1.Створеннялікарської речовини за допомогою комп'ютерного моделювання.
2.Лабораторнийсинтез.
3.Біоскрінінг ідоклінічні випробування.
4.Клінічнівипробування.
5.Промисловевиробництво.
6.Продаж.
Останнім часом комп'ютернемоделювання все більш впевнено входить у практику технології створення новихсинтетичних лікарських речовин [1]. Попередньо проведенийкомп'ютерний скринінг економить час, матеріали і сили при аналоговому пошукулікарських препаратів. В якості об'єкта дослідження вибраномісцевоанестезуючих препарат дикаїну, який має більш високий рівеньтоксичності в ряду своїх аналогів, але при цьому не замінимо в очній іоториноларингологічній практиці. Для зниження і збереження або посиленнямісцевоанестезуючого ефекту розробляються композиційні склади,додатково містять протигістамінні засоби, що містятьаміноблокатори, адреналін.
дикаїну відноситься до класу складнихефірів п -амінобензойної кислоти (ОІ-діметіламіноетіловий ефір п -бутіламінобензойнойкислоти гідрохлорид) [2]. Відстань CN в 2-аміноетанольной групівизначає двоточковий контакт молекули дикаїну з рецептором черездиполь-дипольна і іонне взаємодію.
В основу модифікування молекулидикаина для створення нових анестетиків нами покладено принцип введення хімічнихугруповань та фрагментів у існуючий анестезіофор, які посилюютьвзаємодія речовини з біорецептором, знижують токсичність і дають метаболітиз позитивним фармакодействіем.
Виходячи з цього нами запропонованінаступні варіанти нових молекулярних структур:
1.У бензельнікільце введена "облагороджує" карбоксильна група, діметіламіногруппазаміщена на більш фармакоактівную діетіламіногруппу.
2.Аліфатичний н -бутільнийрадикал заміщений на адреналіновий фрагмент.
3.Ароматичнаоснова п -амінобензойної кислоти заміщена на нікотинову кислоту.
4.Бензольні кільцезаміщено на піперідінового, характерне для ефективного анестетика промедол.
У роботі виконано комп'ютерне моделюваннявсіх зазначених структур із застосуванням програми HyperChem. На наступних етапах комп'ютерногоконструювання досліджена біологічна активність нових анестетиків ззастосуванням програми PASS.
1. Огляд літератури
1.1 Лікарські засоби
Незважаючи на величезний арсеналнаявних ліків, проблема вишукування нових високоефективних лікарськихзасобів залишається актуальною. Це зумовлено відсутністю або недостатньоюефективністю ліків для лікування деяких захворювань; наявність побічногодії деяких лікарських препаратів; обмеженнями терміну придатностілікарських препаратів; величезними термінами придатності лікарських препаратівабо їх лікарських форм.
Створення кожного нового оригінальноголікарської речовини є результатом розвитку фундаментальних знань тадосягнень медичних, біологічних, хімічних та інших наук, проведеннянапружених експериментальних досліджень, вкладення великих матеріальнихвитрат. Успіхи сучасної фармакотерапії з'явилися наслідком глибокихтеоретичних досліджень первинних механізмів гомеостазу, молекулярних основпатологічних процесів, відкриття і вивчення фізіологічно активнихз'єднань (гормони, медіатори, простагландини та ін) [3]. Отриманню новиххіміотерапевтичних засобів сприяли досягнення у вивченні первиннихмеханізмів інфекційних процесів і біохімії мікроорганізмів.
Лікарський засіб -однокомпонентний або комплексний склад, що володіє профілактичною і лікувальноюефективністю. Лікарська речовина - індивідуальна хімічна сполука,використовувана як лікарський засіб [4].
Лікарська форма - фізичнастан лікарського засобу, зручне для застосування [4].
Лікарський препарат - дозованелікарський засіб в адекватній для індивідуального застосуваннялікарській формі і оптимальним оформленням з додатком анотації про йоговластивостях і використанні [4].
В даний час кожнепотенційне лікарську речовину проходить 3 стадії вивчення:фармацевтичну, фармакокінетичні та фармакодинамічні.
Нафармацевтичної стадії встановлюють наявність корисної дії лікарськогоречовини, після чого воно піддається доклінічного вивчення іншихпоказників. Перш за все визначається гостра токсичність, тобто смертельнадоза для 50% опитаних тварин. Потім з'ясовується субхроніческая токсичність вумовах тривалого (кілька місяців) введення лікарської речовини втерапевтичних дозах. При цьому спостерігають можливі побічні ефекти іпатологічні зміни всіх систем організму: тератогенність, вплив нарепродуктивність і імунну систему, ембріотоксичність, мутагенність,канцерогенність, алергенність та інші шкідливі побічні дії. Після цьогоетапу лікарський засіб може бути допущено до клінічних випробувань.
Надругій стадії - фармакокінетичною - вивчають долю лікарської речовини ворганізмі: шляхи його введення і всмоктування, розподіл в біорідинах,проникнення через захисні бар'єри, доступ до органу-мішені, шляхи і швидкістьбіотрансформації шляхи виведення з організму (із сечею, калом, потом ідиханням).
На третій - фармакодинамічною -стадії вивчаються проблеми розпізнавання лікарської речовини (або йогометаболітів) мішенями і їх подальшої взаємодії. Мішенями можуть служитиоргани, тканини, клітини, клітинні мембрани, ферменти, нуклеїнові кислоти,регуляторні молекули (гормони, вітаміни, нейромедіатори і т.д.), а такожбіорецептори. Розглядаються питання структурної та стереоспеціфічнойкомплементарності взаємодіючих структур, функціонального і хімічноговідповідності лікарської речовини або метаболіту його рецептора.Взаємодія між лікарською речовиною і рецептором або акцептором,приводить до активації (стимулювання) або дезактивації (інгібування)біомішені і супроводжується відповіддю організму в цілому, в основномузабезпечується за рахунок слабких зв'язків - водневих, електростатичних,ван-дер-ваальсових, гідрофобних [5].
1.2 Створення та дослідження новихлікарських засобів. Основний напрямок пошуку
Створення нових лікарських речовинвиявилося можливим на основі досягнень в галузі органічної іфармацевтичної хімії, використання фізико-хімічних методів, проведеннятехнологічних, біотехнологічних та інших досліджень синтетичних іприродних сполук.
Загальноприйнятим фундаментом створеннятеорії цілеспрямованих пошуків тих чи інших груп лікарських препаратівє встановлення зв'язків між фармакологічною дією і фізичнимиособливостями [3].
В даний час пошук новихлікарських засобів ведеться за такими основними напрямками.
1. Емпіричневивчення того чи іншого виду фармакологічної активності різних речовин,отриманих хімічним шляхом. В основі цього вивчення лежить метод В«проб іпомилок В», при якому фармакологи беруть існуючі речовини та визначають здопомогою набору фармакологічних методик їх приналежність до тієї чи іншоїфармакологічної групи. Потім серед них відбирають найбільш активні речовини івстановлюють ступінь їх фармакологічної активності та токсичності попорівнянні з існуючими лікарськими засобами, які використовуються вЯк стандарт.
2. Другий напрямок полягає увідборі сполук з одним визначеним видом фармакологічної активності. Ценапрямок одержав назву спрямованого вишукування лікарських засобів.
Перевагацієї системи полягає в більш швидкому відборі фармакологічно активних речовин,а недоліком є ​​відсутність виявлення інших, може бути вельми ціннихвидів фармакологічної активності.
3. Наступненапрямок пошуку - модифікація структур існуючих лікарських засобів.Цей шлях пошуку нових лікарських засобів є тепер вельмипоширеним. Хіміки-синтетик...
