НАЦІОНАЛЬНААКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТБІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ
Генчева ВікторіяІванівна
УДК:547.831: 577.175.5
Біологічна актівність S-ЗАМІЩЕНІХ ПОХІДНІХ 2-метил-4-меркапто-8-МЕТОКСІХІНОЛІНУ
02.00.10- Біоорганічна хімія
АВТОРЕФЕРАТ
Дисертаціїна здобуття наукового ступенів
кандидатабіологічних наук
Київ - 2008
Дісертацієює рукопис
Работа Виконалана кафедрі хімії Запорізького національного універсітету
Науковий Керівник:доктор Фармацевтична наук, професор Омельянчик Людмила Олександрівна, Запорізькийнаціональний університет, Завідувач кафедри хімії, декан біологічного факультету
Офіційніопонент: доктор біологічних наук, професор Кібірєв Володимир Костянтинович, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, Завідувач відділухімії білкае, кандидат біологічних наук Новосад Наталія Василівна, Запорізькийнаціональний університет, доцент кафедри імунології та біохімії
Захиствідбудеться 20 червня 2008 р. про 10 годіні на засіданні спеціалізованої вченоїзаради в Інстітуті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, 02094, м.Київ-94, вул. Мурманська, 1.
З дісертацієюможна ознайомітісь у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАНУкраїни, 02094, м. Київ-94, вул. Мурманська, 1.
Авторефератрозіслано 20 травня 2008 р.
Вчений секретар спеціалізованоївченої ради Д.М. Федоряк
загальноХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Пошук доступних,ефективних та нетоксичних біорегуляторів є Важливим Завдання біоорганічної таМЕДИЧНОЇ хімії. Для Створення біоактівніх молекул застосовуються НЕ Лішеречовіні природного походження, альо ї їх Синтетичні аналоги. За Останні двадесятіріччя з'явилася значний кількість публікацій про різнобічну біологічнуактівність похідніх хіноліну.
Існує Багато ефективних лікарськіх засобів Із групи8-гідроксіпохідніх хіноліну (хінозол, ентеросептол, нітроксолін, інтестопан),фторхінолоні ТОЩО. Дерло за все похідні хіноліну відомі Як антімікробні тапротіпаразітарні препарати. Похідні цього азагетероціклу проявляють кожпротипухлинну, анальгетічну, фунгістатічну, нейротропних та Інші види дії.Хінолінові сполуки вікорістовуються Як ветеринарні препарати, пестициди.
заразитися здебільшого досліджені аміно-та гідроксіпохідніхіноліну. Скрінінг Деяк S-заміщеніх хіноліну показавши, Що ці гетероціклічнісполуки є перспективними класом з антиоксидантною, анальгетічною, нейротропнідією.
Дослідженняостанніх РОКІВ свідчать про стрімке зростання антиоксидантної фармакопрофілактікіта фармакотерапії. Отже поиск ефективних антіоксідантів Важливим и актуальність. Поєднання природного L (-)-цістеїну таінших Його аналогів (меркаптокарбоновіх кислот) Із Залишки 8-метоксізаміщеніхпохідніх хіноліну виробляти до Посилення біологічної дії и Створенняефективних антіоксідантів.
Вивченнябіологічної актівності S-заміщеніх 2-метил-4-меркапто-8-метоксіхінолінів не проводилося, а прогнозуваннябіологічної актівності за допомог комп'ютерної Програми PASS (Prediction of ActivitySpectra for Substances) показало, Що ці похідні хіноліну є перспективним класом сполук зантиоксидантною, нейропротекторну, гепатопротекторну та іншімі видами дії.
Таким чином, усьозазначеним свідчіть про Актуальність роботи Зі Створення нових біологічноактивних субстанцій на Основі S-заміщеніх 2-метил-4-меркапто-8-метоксіхінолінів.
Зв'язок роботиз Наукова програмами, планами, темами. Дісертаційна робота Виконала в межахтематичність планів Запорізького національного універсітету (тема: "Пошукбіологічно активних речовін на Основі ТіО-та гідразінопохідніхазагетероціклів ", номер держреєстрації 0104U010164," Синтез біологічно активнихречовін на Основі N-та S-заміщеніх сірковмісніх амінокіслот та їх аналогів ",номер держреєстрації 0106U000585), у віконанні якої автор брала безпосереднюдоля.
Мета таОсновні Завдання Дослідження . Основною метою роботи є поиск ефективних біорегуляторівширокого спектру дії в ряду S-заміщеніх 2-метил-4-меркапто-8-метоксіхінолінівта встановлення залежності структура - біологічна дія.
Для реалізаціїпоставленої мети булі візначені Такі Завдання :
1. СінтезуватіS-заміщені похідні 2-метил-4-меркапто-8-метоксіхіноліну та вівчіті їхфізико-Хімічні Властивості.
2. Здійснітіпрогноз можливости відів їх біологічної дії за допомог комп'ютерної ПрограмиPASS.
3.Експериментально дослідіті прогнозованій спектр їх біологічної дії, Що включаєВивчення таких відів актівності:
- гостроїтоксічності;
- антиоксидантноїактівності на моделях in vitro
- мембраностабілізуючої дії сполук наМоделі ГОСТР токсичного гепатиту;
-антиоксидантної та нейропротекторної дії найбільш активних сполук в умів invivo (на Моделі Експериментальної ішемії головного мозку).
4. Вівчітізалежність біологічної дії сінтезованіх сполук від їх хімічної структури.
5. Провестидоклінічне Дослідження найбільш актівної сполуки - натрієвої солі2-гідроксі-3-(8-метокси-2-метілхінолін-4-ілтіо) пропанової кислоти наспеціфічній вид актівності.
Об'єктДослідження. S-заміщені похідні 2-метил-4-меркапто-8-метоксіхіноліну.
ПредметДослідження. Пошук нових вісокоефектівніх и малотоксичних сполук з антиоксидантною,мембраностабілізуючою, нейропротекторну актівністю в ряду S-заміщеніх2-метил-4-меркапто-8-метоксіхінолінів.
МетодиДослідження. Хімічний синтез, біологічні та біохімічні методи (Дослідження токсічної дії,антиоксидантної актівності in vitro , енергетичного стану міокарда білихщурів и стану антиоксидантної системи ЗАХИСТУ клітін міокарда щурів),фізико-Хімічні методи (елементній аналіз, тонкошарова хроматографія, ІЧ-, ПМР-,УФ-спектроскопія, хромато-мас-спектрометрія). Статистична обробка отриманогорезультатів проводили за допомог блоку комп'ютерних програм SPSS дляWindows (версия 10.0).
Науковановизна отриманого результатів. Впершесінтезовано 35 S-заміщеніх похідніх 2-метил-4-меркапто-8-метоксіхіноліну,Встановлено будова ї вівчені їх фізико-Хімічні Властивості. Здійснено прогнозбіологічної актівності нових похідніх хіноліну за допомог комп'ютерноїПрограми PASS.
У дослідах in vitro на Моделі аутоокісненняадреналіну встановлено, Що натрієві солі(8-метокси-2-метілхінолін-4-ілтіо) оцтової кислоти и2-гідроксі-3-(8-метокси-2-метілхінолін-4-ілтіо) пропанової кислоти проявляютьнайбільшу антирадикального актівність.
Механізм антиоксидантної дії Вивчення сполукобумовлених їх здатністю реагуваті з активними формами кисня - смороду віявляютьВластивості "пасток" супероксіданіону у водній фазі, перехоплюютьгідроксілрадікал в гетерогенних системах; гальмують утворення активних формоксиду азоту. Встановлено, Що антиоксидантна актівність сполук зніжується занаявності розгалуженого карбонового ланцюга, аміногрупі, ацетильним Залишки вкарбоновому ланцюзі.
На Моделі ГОСТР токсичного гепатиту in vivo встановлено, Що найбільш віражахмембранозахісна дія властіва2-гідроксі-3-(8-метокси-2-метілхінолін-4-ілтіо) пропановій кіслоті.
На Моделі окисного стресу in vivo (ішеміяголовного мозку) показано, Що похідні S-заміщеніх 2-метил-4-меркапто-8-метоксіхіноліну мают антиоксидантну и нейропротекторну дію Щодоферментів антиоксидантного ЗАХИСТУ у тканин головного мозку. Дослідженісполуки зменшуються вміст продуктів вільнорадікального окиснення (Рівеньтрієнкетонів), Вінницький національний вуглеводного обміну; вплівають на Рівеньантиоксидантних ферментів (супероксиддисмутази, каталази, глутатіонпероксідазі та вмістО±-токоферолу), а за Показники актівності перевищують препарат порівняння- Пірацетам и набліжають Вінницький національний до рівня інтактніх твар...
