и замінюють у існуючому з'єднанні один радикал іншим, вводять до складувихідної молекули інші хімічні елементи або виробляють інші модифікації.Цей шлях дозволяє збільшити активність лікарського препарату, зробити йогодія більш виборчим, а також зменшити небажані сторони діїі його токсичність [4].
Цілеспрямованийсинтез лікарських речовин означає пошук речовин з наперед заданимифармакологічними властивостями. Синтез нових структур з передбачуваноюактивністю найчастіше проводиться в тому класі хімічних сполук, де вжезнайдені речовини, що володіють певною спрямованістю дії на данийорган або тканину.
Дляосновного скелета шуканого речовини можуть бути обрані також ті класихімічних сполук, до яких відносяться природні речовини, що беруть участь вздійсненні функцій організму. Цілеспрямований синтез фармакологічнихречовин важче вести в нових хімічних класах з'єднань через відсутністьнеобхідних початкових відомостей про зв'язки фармакологічної активності зіструктурою речовини. У цьому випадку необхідні дані про користь речовини абоелемента.
Далідо обраному основному скелету речовини додають різні радикали, якісприятимуть розчиненню речовини в ліпідах і воді. Синтезируемуюструктуру доцільно зробити розчинної одночасно і у воді, і в жирах зтією метою, щоб вона могла всмоктатися в кров, перейти з неї черезгематотканевие бар'єри в тканини і клітини і потім вступити в зв'язок з клітиннимимембранами або проникнути через них всередину клітини і з'єднатися з молекуламиядра і цитозолі [6].
Цілеспрямованийсинтез лікарських речовин стає вдалим, коли вдається знайти такуструктуру, яка за розміром, формою, просторовому положенню,електронно-протонним властивостям і ряду інших фізико-хімічних показниківбуде відповідати живий структурі, яка підлягає регулюванню.
Цілеспрямованийсинтез речовин переслідує не тільки практичну мету - отримання новихлікарських речовин з потрібними фармакологічними та біологічними властивостями,але і є одним з методів пізнання загальних і приватних закономірностейжиттєвих процесів. Для побудови теоретичних узагальнень необхідноподальше вивчення всіх фізико-хімічних характеристик молекули і з'ясуваннявирішальних змін у її структурі, що обумовлюють перехід одного видуактивності в інший.
Складаннякомбінованих препаратів є одним з найбільш ефективних шляхів пошукунових лікарських засобів. Принципи, на основі яких випростовуєбагатокомпонентні лікарські препарати можуть бути різними і змінюютьсяразом з методологією фармакології [7]. Розроблено основні принципи і правиласкладання комбінованих засобів.
Частішевсього в комбіновані засоби включаються лікарські речовини, якінадають дію на етіологію захворювання і основні ланки патогенезухвороби. В комбінований засіб зазвичай включаються лікарські речовини вмалих або середніх дозах, якщо між ними існують явища взаємного посиленнядії (потенціювання або підсумовування).
Комбіновані засоби,складені з урахуванням зазначених раціональних принципів, відрізняються тим, що вонивикликають значний лікувальний ефект при відсутності або мінімумі негативнихявищ. Останнє їх властивість обумовлена ​​введенням малих доз окремихінгредієнтів. Істотна перевага малих доз полягає і в тому що вони непорушують природних захисних або компенсаторних механізмів організму.
Комбінованіпрепарати складаються також і за принципом включення в них таких додатковихінгредієнтів, які усувають негативну дію основного речовини.
Комбінованіпрепарати складаються з включенням різних коригуючих засобів,усувають небажані властивості основних лікарських речовин (запах, смак,роздратування) або регулюючих швидкість звільнення лікарської речовини злікарської форми або швидкість всмоктування його в кров.
Раціональнескладання комбінованих засобів дозволяє цілеспрямовано збільшитифармакотерапевтический ефект і усунути або зменшити можливі негативністорони дії лікарських засобів на організм.
Прикомбінуванні лікарських засобів окремі компоненти повинні бутисумісні між собою у фізико-хімічному, фармакодинамічну іфармакокінетичному відносинах [8].
1.3 Ролькомп'ютера при створенні нових лікарських засобів
Щорічнохіміки синтезують, виділяють і характеризують від 100 до 200 тисяч нових речовин.Багато з цих речовин проходять первинні випробування на виявлення тієї чи іншоїбіологічної активності. Цей етап пошуку лікарської речовини називаютьскринінгом. Скринінг проводять в біологічних лабораторіях на живих клітинах,мікроорганізмах або шматочках живих тканин, на здорових або спеціальнозатриманих тварин: на мишах, щурах, морських свинках, собаках.
Прицьому з сотень речовин відбираються декілька найбільш активних препаратів,які потім передаються на поглиблення випробування. Якщо висока активністьречовини підтверджується, то його всебічно вивчають для визначення токсичностіі побічних ефектів, при відсутності або незначності яких проводятькінетичні випробування на людях.
Вважаєтьсянеобхідним, щоб всі нові синтезовані речовини були піддані первиннимвипробуванням. Очевидно, що можливість випробувати всі нові з'єднання на всінові з'єднання на всі потрібні види активності поки залишається малореальною. ВНині існує можливість визначення потенціалу їх біоактивностішляхом комп'ютерного аналізу [1]. Достатньо лише ввести в комп'ютер відомості пробудову речовини. По закінченні комп'ютерного аналізу оператор отримуєрекомендації про доцільність чи недоцільність випробувань даногоречовини на той чи інший вид активності. Скринінг економить час, матеріали ісили при аналоговому пошуку лікарських речовин.
Вданий час також користуються методом хімічного модифікування структуривідомих синтетичних і природних лікарських речовин. Цей метод єінтуїтивним, умоглядним. З його допомогою виходячи з аналогії двох структурбіоактивності відомого речовини як би переносять на нове з'єднання.
Методмолекулярного моделювання в поєднанні з рентгеноструктурним аналізомдозволяє встановити стехереохіміческіе особливості молекули лікарськогоречовини і біорецептора, конфігурацію їх хіральних центрів, виміряти відстаньміж окремими атомами, групами атомів або між зарядами в разіцвиттер-іонних структур ліки і біорецепторного ділянки його захоплення.Отримані таким чином дані дозволяють більш цілеспрямовано проводитисинтези біоактивних молекул із заданими на молекулярному рівні параметрами.Цей метод був успішно використаний в синтезі високоефективних анальгетиків -аналогів морфіну, а також для отримання ряду лікарських речовин, що діютьна центральну нервову систему подібно до природного нейромедіатора Оі -аміномасляної кислоти. Широкий розвиток отримали методи комбінаторної хімії.
Методкомбінаторної хімії виник і почав швидко розвиватися в 1990-х роках, як частиназагальної стратегії відкриття нових лікарських речовин.
Стратегіякомбінаторної хімії заснована на недавній розробці декількох революційниххімічних і біологічних методів паралельного синтезу і випробування великоїчисла з'єднань. Була створена техніка, що дозволяє синтезувати в розчиніабо на твердих підкладках від сотень до декількох тисяч нових сполук в день ішвидко їх тестувати у вигляді сумішей або після виділення індивідуальних речовин.У сукупності з автоматизацією синтез цілих сімейств речовини вимагаєзначно менше витрат реагентів при величезному зростанні продуктивності [9].
1.4 Молекулярнемоделювання за допомогою програми HyperChem
Молекулярне моделювання - складнамережу різних наук, що знаходить застосування в нанотехнології, в молекулярнійбіології, квантової хімії та біотехнології.
Молекулярне моделювання молода, затребуванаі бурхливо розвивається наука.
На сьогоднішній день методи квантовоїхімії і молекулярної динаміки набули широкого поширення в чисельномумоделюванні електронної та атомної структур складних систем молекулярних,кристалічних і перехідних розмірів. Це пов'язано з технологічним розвиткомвідповідного математичного заб...
