х перебудов, несумісних з нормальним ембріональним розвитком, абоелімінацією незбалансованих по хромосомному матеріалу зигот, ембріонів іплодів. При аномаліях статевих хромосом у більшості випадків наступвагітності та її виношування неможливо з причини аномалії сперматозоїдів абоаплазії або різкої гіпоплазії, як зовнішніх, так і внутрішніх статевих органів.В цілому, аномалії статевих хромосом призводять до виникнення менш вираженихклінічних симптомів, ніж аномалії аутосом. [7]
Тяжкість клінічних проявів залежить від співвідношення нормального іаномального клітинних клонів. [6, 7]
Повні форми хромосомних аномалій характеризуються більш важкимиклінічними проявами, ніж мозаїчні.
Таким чином, враховуючи всі клініко-генетичні та генеалогічні даніхворих із хромосомними синдромами, показання до дослідження каріотипу у дітей тадорослих наступні:
•мала вагановонародженого при доношеній вагітності;
•вродженівади розвитку двох і більше органів і систем;
•вродженівади розвитку двох і більше органів і систем у поєднанні з олігофренією;
•недиференційованаолігофренія;
•безплідністьі звичне невиношування вагітності;
•наявністьзбалансованої хромосомної перебудови у батьків або сибсов пробандів. [3,4]
РОЗДІЛ 2. КЛІНІКО-ГЕНЕТИЧНІ ХАРАКТЕРИСТИКИТрисомія
Найбільш поширений тип кількісних аномалій хромосом-трисоміїі тетрасомія по одній з пар. У живонароджених найчастіше зустрічаються трисоміїпо 8, 9, 13, 18, 21 і 22 аутосомам. При виникненні трисомії по іншим аугосомам (особливо великимметацентрической і субметацентріческім), ембріон виявляється нежиттєздатним ігине на ранніх термінах внутрішньоутробного розвитку. Летальний ефект мають імоносомии по всьому аугосомам. [2, 3]
Виділяють два онтогенетичних варіанти трисомії: транслокаційний і регулярний. Перший варіант доситьрідко виступає в якості етіологічного чинника і становить не більше 5%всіх випадків трисомії по аутосомам. Транслокаціонние варіанти синдромівхромосомних трисомії можуть з'являтися у нащадків носіїв збалансованиххромосомних перебудов (найчастіше, робертсоновской або реципрокноготранслокацій і інверсій), а також виникати de novo. [3]
Решта 95% випадків трисомії по аутосомам представлені регулярнимитрисоміями. Існує дві основні форми регулярних трисомії: повна імозаїчна. У переважній більшості випадків (до 98%) виявляються повніформи, виникнення яких може бути обумовлено, як гаметіческоймутаціями (нерасхожденіе або анафазним відставанням хромосоми при мейотичномуділенні однієї єдиної гамети), так і наявністю збалансованих хромосомнихперебудов у всіх клітинах батьків.
У рідкісних випадках спадкування кількісних хромосомних перебудовпоходить від батьків, що мають повну форму трисомії (наприклад, по Х-або21-хромосомі).
Мозаїчні форми трисомії складають близько 2% всіх випадків іхарактеризуються різним співвідношенням нормальних і трісомних клітинних клонів,яке і визначає варіабельність клінічних проявів.
Наводимо основніклініко-цитогенетичні характеристики трьох найбільш поширенихваріантів повних трисомії по аутосомам у людини. [3]
Зазвичай трисомії виникають через порушення розходження гомологічниххромосом в анафазі мейозу I. У результаті в одну дочірню клітину потрапляють обидвігомологічні хромосоми, а в другу дочірню клітину не потрапляє жодна зхромосом бивалента (таку клітину називають нулісомной). Іноді, однак, трисомія може бутирезультатом порушення розходження сестринських хроматид в мейозі II. У цьомувипадку в одну гамету потрапляють дві абсолютно однакові хромосоми, що в разіїї запліднення нормальним спермієм дасть трісомную зиготу. Цей типхромосомних мутацій, що ведуть до трисомії, називають нерозходження хромосом. Відмінності висходах порушення розходження хромосом в мейозі I і II ілюструє рис. 1. Аутосомні трисомії виникають черезнерозходження хромосом, що спостерігається переважно в оогенезу, але і всперматогенезі нерасхождение аутосом також може бути. Нерозходження хромосомможе відбуватися і на ранніх стадіях дроблення заплідненої яйцеклітини. Вцьому випадку в організмі присутній клон мутантних клітин, який можезахоплювати більшу або меншу частину органів і тканин і іноді даватиклінічні прояви, схожі з тими, які спостерігають при звичайній трисомії. [1, 4]
Причини нерозходження хромосом залишаються неясними. Відомий факт зв'язкуміж нерозходження хромосом (особливо хромосоми 21) та вікомматері досі не має однозначної інтерпретації. Деякі дослідникивважають, що це може бути пов'язано зі значним проміжком часу міжкон'югацією хромосом та утворенням хіазм, які відбуваються у плода жіночоїстаті, тобто досить рано і з розбіжністю хромосом в діакінеза, що спостерігаєтьсяу жінок в дітородному віці. Наслідком старіння ооцитів можуть бутипорушення утворення веретена та інші порушення механізмів завершення мейозуI. Розглядається також версія про відсутність освіти хіазм в мейозі I уплодів жіночої статі, які необхідні для подальшого нормальногорозбіжності хромосом. [2]
Нерасхожденіе вмейозі I Нерасхожденіе в мейозі II
Рис. 1.Мейотіческое нерасхождение
РОЗДІЛ 3. Трисомія по 21-й хромосомі,АБО синдром Дауна
3.1 Цитогенетична характеристикасиндрому Дауна
Найчастішою з трисоміїі взагалі однією з найбільш частих спадкових хвороб є трисомія21, або синдром Дауна. Цитогенетична природа синдрому Дауна була встановленаЖ. Лежен в 1959 р. Синдром зустрічається в середньому з частотою 1 на 700живонароджених, але частота синдрому залежить від віку матерів і підвищується зйого збільшенням. У жінок старше 45 років частота народження хворих з синдромомДауна досягає 4%. [2]
цитогенетичних причинами синдрому Дауна є регулярна трисомія -95%, транслокації хромосоми 21 наінші хромосоми - 3% і мозаїцизм - 2%. Молекулярно-генетичнідослідження дозволили виявити критичний район хромосоми 21, відповідальний заосновні клінічні прояви синдрому Дауна, - 21q22. [2, 4, 7]
Причиною синдрому Дауна також може бутиробертсонівські транслокації. Якщо залученіхромосоми 21 і 14, що трапляється нерідко, то в результаті може утворитисязигота з трисомія по хромосомі 21, якаприведе до народження дитини з хворобою Дауна. Для робертсонівські транслокаціїза участю хромосоми 21 ризикнародження такої дитини складає 13%, якщо носієм транслокації ємати, і 3%, якщо носій - батько. Можливість народження дитини з хворобоюДауна у батьків з робертсоновской транслокацією, в якій бере участьхромосома 2 /, треба постійно мати на увазі, так як ризик повторного народженняхворої дитини різний при регулярній трисомії 21, обумовленоїнерозходження хромосом, і трисомії 21, пов'язаної з носій-ствомробертсоновской транслокації одним з батьків. У тому випадку, колиробертсонівські транслокації є результатом злиття довгих плечей хромосом21, всі гаметибудуть незбалансованими: 50% буде мати дві хромосоми 21 і 50% буде нулісомной по хромосомі 21. У сім'ї, в якій один з батьківє носієм такої транслокації, всі діти будуть з хворобою Дауна. [16]
Повторний ризик при регулярній трисомії 21 становить приблизно 1:100 ізалежить від віку матері. При сімейної транслокації показники ризикуваріюють від 1 до 3%, якщо носієм транслокації є батько, і від 10 до 15%, Якщо носієм транслокації є мати. Як вже зазначалося, при рідкіснихвипадках транслокації 21q21q повторний ризик становить100%. [2]
Рис. 2 Схематичнезображення каріотипу чоловіка, який страждає синдромом Дауна. Нерасхожденіехромосом G21 в одній з гамет призвело до трисомії по цій хромосомі
Таким чином, Цитогенетичні варіанти синдрому Дауна різноманітні.Однак основну частку (94-95%) становлять випадки простий повної трисомії 21 якнаслідок нерозходження хромосом в мейозі. При цьому материнський внесокнерасхожденія в ці гаметіческой форми хвороби становить 80%, а батьківський -тіл...
